一类具有降解酪氨酸蛋白激酶JAK3活性的化合物制造技术

本发明专利技术提供了一类具有降解酪氨酸蛋白激酶JAK3活性的化合物，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式I所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术的化合物具有很好的JAK3降解活性，可以用于制备治疗间JAK3相关的疾病的药物。

A Class of Compounds with Activity of Degrading Tyrosine Protein Kinase JAK3

The invention provides a class of compounds with activity of degrading tyrosine protein kinase JAK3, in particular, the invention provides a compound as shown in formula I, in which the definition of each group is described in the specification. The compound of the invention has good JAK3 degradation activity and can be used to prepare drugs for treating JAK3-related diseases.

【技术实现步骤摘要】
一类具有降解酪氨酸蛋白激酶JAK3活性的化合物
本专利技术属于医药领域，具体地涉及一类具有降解酪氨酸蛋白激酶JAK3活性的化合物及其制备和应用。
技术介绍
Janus激酶(JAKs)是存在于细胞内的非受体酪氨酸蛋白激酶，对T细胞生长、激活和稳态调节等多种功能十分重要，在调节淋巴造血系统细胞功能中起关键作用。哺乳动物中，该家族含有4个主要的家族成员，即JAK1，JAK2，JAK3和Tyk2。其中，JAK1，JAK2以及Tyk2在各种组织细胞中广泛表达，JAK3主要在造血组织中高效表达，如活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞、骨髓细胞以及胸腺细胞等。由于JAK3-STAT信号通路的广泛调节作用，器官移植排斥、异种移植、红斑狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病(牛皮癣)、癌症、哮喘、特应性皮炎、I型糖尿病与糖尿病并发症、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默病、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、斑秃、白癜风等很多疾病的发生也涉及了JAK3，JAK3作为信号传递成员在疾病发生中起关键作用，成为医药研发中开发治疗这类疾病的药物靶标。因此，本领域技术人员致力于开发能够抑制JAK3活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种能够抑制并降解JAK3的化合物，及其制备和应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：——表示单键；表示单键或双键；A缺失或选自C(＝O)、C(＝O)X1、SOX1、SO2X1、带有或不带有取代基的C1-8烃基、带有或不带有取代基的C1-8环烃基、和带有或不带有取代基的C1-8杂环烃基；其中X1缺失或选自(CR12R13)eO、(CR12R13)eS和NR14；其中R12、R13、R14各自独立的选自H、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、和带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基，e为0至3之间的整数(如1、2、或3)；W缺失或选自O、NR17、-X2C(＝O)X3、-X2S(＝O)gX3；其中R17为H、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基；其中X2、X3各自独立的缺失或选自O、S、NR18；其中g为0至2的整数；其中R18为H、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基；Y为(CR22R23)h、CHX4(CR22R23)h、CX4＝CH(CR22R23)h或(CR22R23)h；其中h为0至30之间的整数；其中R22、R23各自独立的选自H、氰基、羟基、氨基、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的烃氧基；其中X4＝H、卤素、氰基、硝基、羟基、带有或不带有取代基C1-8烃氧基、带有或不带有取代基C1-8烃氧羰基、带有或不带有取代基C1-8胺基、带有或不带有取代基C1-8酯基、带有或不带有取代基C1-8胺基羰基、带有或不带有取代基C1-8烃基、带有或不带有取代基C1-8环烃基、带有或不带有取代基C1-8杂环烃基；Z为(CR24R25)i、CHX5(CR24R25)i、CX5＝CH(CR24R25)i或C≡C(CR24R25)i；其中i为0至30之间的整数；其中R24、R25各自独立的选自H、氰基、羟基、氨基、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基C1-8环烃基、带有或不带有取代基C1-8杂环烃基、带有或不带有取代基C1-8烃氧基；其中X5＝H、卤素、氰基、硝基、羟基、带有或不带有取代基C1-8的烃氧基、带有或不带有取代基C1-8烃氧羰基、带有或不带有取代基C1-8胺基、带有或不带有取代基C1-8酯基、带有或不带有取代基C1-8胺基羰基、带有或不带有取代基C1-8烃基、带有或不带有取代基C1-8环烃基、带有或不带有取代基C1-8杂环烃基；B缺失或选自O、C＝O、S、NR15、-NR15C(＝O)-、-C(＝O)NR15-、-C(＝O)O-、OC(＝O)O-、-NR15C(＝O)O-、-OC(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)NR16-、带有或不带有取代基的C1-12的烃基、带有或不带有取代基的C1-12的环烃基、和带有或不带有取代基的C1-12的杂环烃基；其中R15、R16各自独立的选自H、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、和带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基；X选自CR19R20、C(＝O)、S(＝O)、SO2、NR21；其中R19、R20各自独立的选自H、氰基、羟基、氨基、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的烃氧基；其中R21选自H、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基；R1、R6、R10各自独立地选自H、带有或不带有取代基的C1-8烃基、带有或不带有取代基的环烃基、带有或不带有取代基的杂环烃基、带有或不带有取代基的C1-6酰基；R2、R5各自独立的选自：氢、OR33、NR34R35、氰基、卤素、带有或不带有取代基的C1～8烃基、带有或不带有取代基的环烃基、带有或不带有取代基的杂环烃基、带有或不带有取代基的C1-6酰基、带有或不带有取代基的酰胺基；其中R33、R34、R35各自独立的选自H、带有或不带有取代基的C1～8的烃基、带有或不带有取代基的环烃基、带有或不带有取代基的杂环烃基；R3、R7、R8、R9各自独立的选自：H、OR27、NR28R29、氰基、卤素、硝基、带有或不带有取代基的C1-8烃基、带有或不带有取代基的环烃基、带有或不带有取代基的杂环烃基、X6S(＝O)kR30、X6C(＝O)R31；其中k为0至2之间的整数；其中R27，R28，R29，R30，R31各自独立的选自H、带有或不带有取代基的C1～8烃基、环烃基、杂环烃基；其中X6缺失或选自O、S、NR32；其中R32为H、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的环烃基、和带有或不带有取代基的杂环烃基；R4选自H、氰基、羧基、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的烃氧羰基；a为0至5之间的整数(如1、2、3、4、5)；b为0至3之间的整数(如1、2、3)；c为0至30之间的整数(如1、2、3、4、5、6、7、8、9)；d为0至9之间的整数(如1、2、3、4、5、6、7、8、9)。在另一优选例中，A缺失；W为X2C(＝O)X3，其中，X2为NR18、并且X3缺失，或者X3为NR18、并且X2缺失；Y为(CR22R23)h，其中R22、R23各自独立的选自H、羟基、带有或不带有取代基的C1-4的烃基，h为1至6之间的整数；Z为(CR24R25)i，其中R24、R25各自独立的选自H、羟基、带有或不带有取代基的C1-4的烃基，i为1至6之间的整数；c为0。在另一优选例中，A缺失；W缺失或为O；Y为(CR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：——表示单键；表示单键或双键；A缺失或选自C(＝O)、C(＝O)X1、SOX1、SO2X1、带有或不带有取代基的C1-8烃基、带有或不带有取代基的C1-8环烃基、和带有或不带有取代基的C1-8杂环烃基；其中X1缺失或选自(CR12R13)eO、(CR12R13)eS和NR14；其中R12、R13、R14各自独立的为H、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、和带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基，e为0至3之间的整数；W缺失或选自O、NR17、X2C(＝O)X3、X2S(＝O)gX3；其中R17为H、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基；其中X2、X3各自独立的缺失或选自O、S、NR18；其中g为0至2的整数；其中R18为H、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基；Y为(CR22R23)h、CHX4(CR22R23)h、CX4＝CH(CR22R23)h或(CR22R23)h；其中h为0至30之间的整数；其中R22、R23各自独立的选自H、氰基、羟基、氨基、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的烃氧基；其中X4＝H、卤素、氰基、硝基、羟基、带有或不带有取代基C1-8烃氧基、带有或不带有取代基C1-8烃氧羰基、带有或不带有取代基C1-8胺基、带有或不带有取代基C1-8酯基、带有或不带有取代基C1-8胺基羰基、带有或不带有取代基C1-8烃基、带有或不带有取代基C1-8环烃基、带有或不带有取代基C1-8杂环烃基；Z为(CR24R25)i、CHX5(CR24R25)i、CX5＝CH(CR24R25)i或C≡C(CR24R25)i；其中i为0至30之间的整数；其中R24、R25各自独立的选自H、氰基、羟基、氨基、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基C1-8环烃基、带有或不带有取代基C1-8杂环烃基、带有或不带有取代基C1-8烃氧基；其中X5＝H、卤素、氰基、硝基、羟基、带有或不带有取代基C1-8的烃氧基、带有或不带有取代基C1-8烃氧羰基、带有或不带有取代基C1-8胺基、带有或不带有取代基C1-8酯基、带有或不带有取代基C1-8胺基羰基、带有或不带有取代基C1-8烃基、带有或不带有取代基C1-8环烃基、带有或不带有取代基C1-8杂环烃基；B缺失或选自O、C＝O、S、NR15、NR15C(＝O)、C(＝O)NR15、C(＝O)O、OC(＝O)O、NR15C(＝O)O、OC(＝O)NR15、NR15C(＝O)NR16、带有或不带有取代基的C1-12的烃基、带有或不带有取代基的C1-12的环烃基、和带有或不带有取代基的C1-12的杂环烃基；其中R15、R16各自独立的选自H、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、和带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基；X选自CR19R20、C(＝O)、S(＝O)、SO2、NR21；其中R19、R20各自独立的选自H、氰基、羟基、氨基、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的烃氧基；其中R21选自H、带有或不带有取代基的C1-8的烃基、带有或不带有取代基的C1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C1-8的杂环烃基；R1、R6、R10各自独立地选自H、带有或不带有取代基的C1-8烃基、带有或不带有取代基的环烃基、带有或不带有取代基的杂环烃基、带有或不带有取代基的C1-6酰基；R2、R5各自独立的选自：氢、OR33、NR34R35、氰基、卤素、带有或不带有取代基的C1～8烃基、带有或不带有取代基的环烃基、带有或不带有取代基的杂环烃基、带有或不带有取代基的C1-6酰基、带有或不带有取代基的酰胺基；其中R33、R34、R35各自独立的选自H、带有或不带有取代基的C1～8的烃基、带有或不带有取代基的环烃基、带有或不带有取代基的杂环烃基；R3、R7、R8、R9各自独立的选自：H、OR27、NR28R29、氰基、卤素、硝基、带有或不带有取代基的C1-8烃基、带有或不带有取代基的环烃基、带有或不带有取代基的杂环烃基、X6S(＝O)kR30、X6C(＝O)R31；其中k为0至2之间的...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒永志，
申请(专利权)人：上海美志医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31