一类具有降解Btk活性的化合物制造技术

本发明专利技术提供了一类具有降解Btk活性的化合物，具体地，本发明专利技术提供了一种如下式I所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术的化合物具有很好的Btk抑制活性并能将Btk降解，可以用于制备治疗Btk活性相关的疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
一类具有降解Btk活性的化合物
本专利技术属于医药领域，具体地涉及一类具有降解酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物及其制备和应用。
技术介绍
Btk(Bruton'styrosinekinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员,为细胞分化和增值所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。Btk为B细胞受体(BCR)信号通路的关键组成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的很好位点。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，参与对血管生成、细胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。除此之外，Btk还参与到许多其他造血细胞信号途径，例如，参与巨噬细胞中Toll样受体和细胞因子受体介导的信号通路，参与肥大细胞中IgE受体的信号传导等。近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病(类风湿性关节炎、银屑病等)临床治疗研究中的新热点(邓容，赵利枝.Btk抑制剂的研究进展.药学研究,2014,33(6):359-372.)。因此，本领域技术人员致力于开发能够降解Btk活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种能够抑制并降解Btk的化合物，及其制备和应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：A，Z，W2各自独立的缺失或选自：O、W1NR1、NR1W1-CO、CO-NR1W1、SO、SO2、NR1W1-SO2、SO2-NR1W1、C(＝O)-O、O-(C＝O)、C(＝O)、CH＝CH、C≡C、O(CH2)h、NH(CH2)h、(CR22)h、(CH2CH2O)h、(OCH2CH2)h、NR1W1-CO-(CH2)h、CO-NR1W1-(CH2)h、CO-NR1W1-(CH2)h-O，3～12元取代或非取代的饱和或不饱和的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中RW1选自为H、C1-6烷基(直链或支链，可随机被1个或更多卤素、羟基、氰基、氨基或C1-6烷氧基取代)、C1-6酰基(直链或支链，可随机被1个或更多卤素、羟基、氰基、氨基或C1-6烷氧基取代)；其中RW2选自H、羟基、氨基、氰基、羧基、酯基、卤素，取代或未取代的C1-6烷基、烷氧基、酰基，3～12元取代或非取代的环烃基或杂环烃基、取代或非取代的芳基或杂芳基；其中h为0至30之间的整数；W1缺失或选自：C(＝O)、(CH2)g、O(CH2)g、(OCH2CH2)g；其中g优选为0至10之间的整数；B缺失或选自：O、C、CH、CH2、C＝O、S、NR3、NR3-C(＝O)、C(＝O)-NR3、C(＝O)-O、O-C(＝O)-O、NR3-C(＝O)-O、O-C(＝O)-NR3、NR3-C(＝O)-NR4，带有或不带有取代基的C1-12的烃基，3～12元取代或非取代的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中R3、R4各自独立的选自H，带有或不带有取代基的C1-8烃基，C3-12环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基；X选自：C(R5)2、C(＝O)、S(＝O)、SO2；其中R5各自独立的选自：H、带有或不带有取代基的C1-6烃基；或两个R5相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环或杂碳环(含1-3个杂原子)；a为0至30之间的整数。在另一优选例中，A缺失，或者，A为O(CH2)h，其中，h为0至5之间的整数，如h为1、2、3、4、或5。在另一优选例中，W1缺失，或者，W1为C(＝O)。在另一优选例中，Z缺失，或者，Z为O(CH2)h，其中，h为0至5之间的整数，如h为1、2、3、4、或5。在另一优选例中，W2缺失，或者，W2为NH。在另一优选例中，B为O。在另一优选例中，a为2至30之间的整数；优选地，a为4至20之间的整数；更优选地，a为5至10之间的整数；最优选地，a为6至8之间的整数；如a为3、4、5、6、7、8、9、或10。在另一优选例中，所述X为CH2。在另一优选例中，A、Z、W2各自独立的缺失或选自：O、NH、C(＝O)-O、O-(C＝O)、C(＝O)、(CH2)h、CH2-O、O(CH2)h、NH(CH2)h、(CH2-CH2-O)h、(OCH2CH2)h、NH-CO-(CH2)h、CO-NH-(CH2)h、CO-NH-(CH2)h-O，取代或非取代的苯环、吡啶环、哌嗪环、高哌嗪环、哌啶环、吡咯烷环；其中h优选为0至10之间的整数；W1缺失或选自：C(＝O)、(CH2)g、O(CH2)g、(OCH2CH2)g；其中g优选为0至10之间的整数；B缺失或选自：O、C＝O、NH、O-C(＝O)、NH-C(＝O)、C(＝O)-NH、C(＝O)-O；a为0至30之间的整数；X优选为：C(R5)2、C(＝O)；其中R5各自独立的选自：H、C1～5烃基；或两个R5相互连接且与其相连的碳原子一起形成同碳双取代环烷烃基或杂环烃基；在另一优选例中，A、Z、W2各自独立的缺失或选自：O、NH、C(＝O)-O、O-(C＝O)、C(＝O)、(CH2)h、CH2-O、O(CH2)h、NH(CH2)h、(CH2-CH2-O)h、(OCH2CH2)h、NH-CO-(CH2)h、CO-NH-(CH2)h、CO-NH-(CH2)h-O，取代或非取代的苯环、吡啶环、哌嗪环、高哌嗪环、哌啶环、吡咯烷环；其中h优选为0至10之间的整数；W1缺失或选自：C(＝O)、(CH2)g、O(CH2)g、(OCH2CH2)g；其中g优选为0至10之间的整数；B缺失或选自：O、C＝O、NH、O-C(＝O)、NH-C(＝O)、C(＝O)-NH、C(＝O)-O；a为0至10之间的整数；X优选为C(＝O)、CH2。在另一优选例中，A，Z，W2各自独立的缺失或选自：O、NH、C(＝O)-O、O-(C＝O)、C(＝O)、(CH2)h、O(CH2)h、NH(CH2)h、(CH2-CH2-O)h、(OCH2CH2)h、NH-CO-(CH2)h、CO-NH-(CH2)h、CO-NH-(CH2)h-O；其中h优选为0至10之间的整数；W1缺失或选自：C(＝O)、(CH2)g、O(CH2)g、(OCH2CH2)g；其中g优选为0至10之间的整数；B优选为：O；a优选0至10之间的整数；X优选为C(＝O)、CH2。在另一优选例中，所述化合物选自下组：本专利技术的第二方面，提供一种药物组合物及其施用方式，所述的组合物含有第一方面所述的化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述药物组合物，还包含另外一种或多种抗肿瘤剂。在另一优选例中，所述的药物组合物用于抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的活性或降低布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的水平。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：



其中，A，Z，W2各自独立的缺失或选自：O、NR1、NR1-CO、CO-NR1、SO、SO2、NR1-SO2、SO2-NR1、C(＝O)-O、O-(C＝O)、C(＝O)、CH＝CH、C≡C、O(CH2)h、NH(CH2)h、(CR22)h、(CH2CH2O)h、(OCH2CH2)h、NR1-CO-(CH2)h、CO-NR1-(CH2)h、CO-NR1-(CH2)h-O，3～12元取代或非取代的饱和或不饱和的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中R1选自为H、C1-6烷基(直链或支链，可随机被1个或更多卤素、羟基、氰基、氨基或C1-6烷氧基取代)、C1-6酰基(直链或支链，可随机被1个或更多卤素、羟基、氰基、氨基或C1-6烷氧基取代)；其中R2选自H、羟基、氨基、氰基、羧基、酯基、卤素，取代或未取代的C1-6烷基、烷氧基、酰基，3～12元取代或非取代的环烃基或杂环烃基、取代或非取代的芳基或杂芳基；其中h为0至30之间的整数；
W1缺失或选自：C(＝O)、(CH2)g、O(CH2)g、(OCH2CH2)g；其中g优选为0至10之间的整数；
B缺失或选自：O、C、CH、CH2、C＝O、S、NR3、NR3-C(＝O)、C(＝O)-NR3、C(＝O)-O、O-C(＝O)-O、NR3-C(＝O)-O、O-C(＝O)-NR3、NR3-C(＝O)-NR4，带有或不带有取代基的C1-12的烃基，3～12元取代或非取代的环烃或杂环烃、取代或非取代的芳环或杂芳环；其中R3、R4各自独立的选自H，带有或不带有取代基的C1-8烃基，C3-12环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基；
X选自：C(R5)2、C(＝O)、S(＝O)、SO2；其中R5各自独立的选自：H、带有或不带有取代基的C1-6烃基；或两个R5相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环或杂碳环(含1-3个杂原子)；
a为0至30之间的整数。


2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述式I中，A、Z、W2各自独立的缺失或选自：O、NH、C(＝O)-O、O-(C＝O)、C(＝O)、(CH2)h、CH2-O、O(CH2)h、NH(CH2)h、(CH2-CH2-O)h、(OCH2CH2)h、NH-CO-(CH2)h、CO-NH-(CH2)h、CO-NH-(CH2)h-O，取代或非取代的苯环、吡啶环、哌嗪环、高哌嗪环、哌啶环、吡咯烷环；其中h优选为0至10之间的整数；
所述式I中，W1缺失或选自：C(＝O)、(CH2)g、O(CH2)g、(OCH2CH2)g；其中g优选为0至10之间的整数；
所述式I中，B缺失或选自：O、C＝O、NH、O-C(＝O)、NH-C(＝O)、C(＝O)-NH、C(＝O)-O；
所述式I中，a为0至30之间的整数；
所述式I中，X优选为：C(R5)2、C(＝O)；其中R5各自独立的选自：H、C1～5烃基；或两个R5相互连接且与其相连的碳原子一起形成同碳双取代环烷烃基或杂环烃基。


3.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒永志，王峰，林军，林佩，顾磊，霍玉平，
申请(专利权)人：上海美志医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31