靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途制造技术

本发明专利技术提供了靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途，具体地，本发明专利技术制备并筛选了一系列的化合物，并验证了这些化合物对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)抑制和降解活性，最终发现了具备良好成药性的化合物，可以用于治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。病。

【技术实现步骤摘要】
靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体地涉及靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途。

技术介绍

[0002]Btk(Bruton's tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨 酸激酶Tec家族的成员,为细胞分化和增殖所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋 巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。Btk为B细胞受体(BCR)信号通路的关键组 成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的很好靶点。
[0003]Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，参与对血管生成、细 胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。除此之外，Btk还参与到许多其他造血细胞信号 途径，例如，参与巨噬细胞中Toll样受体和细胞因子受体介导的信号通路，参与肥大 细胞中IgE受体的信号传导等。
[0004]近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴 细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病(类风湿性关节炎、银屑病等)临床 治疗研究中的新热点(邓容，赵利枝。Btk抑制剂的研究进展。药学研究,2014, 33(6):359-372。)。
[0005]因此，本领域技术人员致力于开发能够有效抑制、降解Btk的化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种渗透性好具有良好渗透性的抑制、降解Btk的化合物， 及其应用。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种如下化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂 合物，或其氘代化合物：
[0008][0009][0010]本专利技术的第二方面，提供一种药物组合物及其施用方式，所述的组合物含有第 一方面所述的化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载 体。
[0011]在另一优选例中，所述药物组合物，还包含另外一种或多种抗肿瘤剂。
[0012]在另一优选例中，所述的药物组合物用于抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的 活性或降低布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的水平。
[0013]在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活 性或表达量相关的疾病。
[0014]本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的化合物的用途，用于：
[0015](a)制备治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病的药物；
[0016](b)制备布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)靶向抑制剂或降解剂；
[0017](c)体外非治疗性地抑制或降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的活性；
[0018](d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
[0019](e)治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。
[0020]在另一优选例中，所述的疾病包括肿瘤、自身免疫疾病；优选地，所述肿瘤包 括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤等；所述自身免 疫疾病包括类风湿性关节炎、银屑病等。
具体实施方式
[0021]本专利技术人经过广泛而深入的研究，制备并筛选了一系列的化合物，并验证了这 些化合物对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)抑制和降解活性。虽然这些化合物均表现 出了对Btk抑制和降解活性，但是研究中发现不同化合物的活性差异较大，并且针对 各化合物的透膜性检测意外发现，化合物1的渗透性极好，与其它化合物相比取得了 预料不到的优异
技术效果，因而具备良好的成药性。可以用于治疗与布鲁顿酪氨酸蛋 白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病如肿瘤。在此基础上完成了本专利技术。
[0022]术语
[0023]本专利技术中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本 专利技术的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术 语“含有”中。
[0024]本专利技术中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良 副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
[0025]本专利技术中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量， 或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象 的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。 因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规 实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
[0026]除非特别说明，本专利技术中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构 体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本专利技术的 所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合 物。
[0027]如本文所用，术语“本专利技术化合物”指本文所示的各化合物。该术语还包括各 化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
[0028]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本专利技术化合物与酸或碱所形成的适 合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本专利技术化 合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、 硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、 乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以 及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
[0029]化合物及其药学上可接受的盐
[0030]本专利技术涉及以下化合物或其药学上可接受的盐或其氘代化合物：
[0031][0032][0033]本专利技术通过大量研究，对抑制并降解Btk的化合物结构进行了大量的优化和筛 选，结果表明上述化合物，相较于其它化合物，表现出了及其优异的渗透性，外排比 值较低，具备良好的成药性；而且对依鲁替尼耐药的肿瘤细胞表现出了显著地抑制作 用，具有更强的抗肿瘤活性；取得了预料不到的技术效果。
[0034]本专利技术的化合物包可以与无机酸、有机酸或碱形成药学上可接受的盐。所述的 无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等；所述的有机酸包 括但不限于甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、富马酸、草酸、 乙酸、马来酸、抗坏血酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸等；所述 的碱包括但不限于无机盐和胺类。
[0035]术语药学上可接受的盐指根据医学判断适用于接触人和哺乳动物的组织而无过 度毒性、刺激、过敏反应等的那些盐。药学上可接受的盐为本领域公知的。
[0036]本专利技术还涵盖含有各化合物的前体药物的药物组合物。前体药物包括这样的化 合物，其中前体分子通过碳酸酯键、氨基甲酸酯键、酰胺键、烷基酯键、磷酸酯键、 氨基磷酸酯键共价结合到本专利技术化合物的游离羧基、羟基、氨基或胺基上。
[0037]应用
[0038]本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其氘代化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其氘代化合物，其特征在于，所述化合物为：3.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、氘代化合物，以及药学上可接受的载体。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物，还包含另外一种或多种抗肿瘤剂。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的活性或降低布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的水平。6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。7.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的...

【专利技术属性】
技术研发人员：舒永志，罗冯军，
申请(专利权)人：上海美志医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：