一种伊布替尼的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种伊布替尼的合成方法。现有技术中合成伊布替尼的纯度及收率均不够高，纯度低影响产品质量，收率低导致原料浪费和工业生产成本较高。基于上述问题，本发明专利技术提供一种伊布替尼的合成方法，首先制备高纯度的中间体M3，采用高纯度的中间体M3在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应，再经过一系列的纯化步骤得到高纯度和高收率的伊布替尼，提高了产品质量，大大降低了原料浪费和工业生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种伊布替尼的合成方法
本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种伊布替尼的合成方法。
技术介绍
伊布替尼，化学名称：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，分子式：C25H24N6O2，其相对分子质量为440.50，化学结构式如下：伊布替尼商品名为Imbruvica，最先于2013年11月13日获得美国FDA批准，用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)，后在欧盟、日本、中国均已获得上市许可。目前已经有大量文献对该药物的合成技术进行了报道，涉及的合成路线也较多，获得的产品纯度及收率均不够高，纯度低影响产品质量，收率低将直接导致原料浪费和工业生产成本提高。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术要解决的技术问题是：现有技术中合成伊布替尼的纯度及收率均不够高，纯度低影响产品质量，收率低导致原料浪费和工业生产成本较高。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：本专利技术提供一种伊布替尼的合成方法，首先制备高纯度的中间体M3，采用高纯度的中间体M3在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应，再经过一系列的纯化步骤得到高纯度和高收率的伊布替尼。一种伊布替尼的合成方法，包括以下步骤：(1)将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶、反应溶剂Ⅱ和三苯基膦混合搅拌溶清，加入(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶；(2)避光条件下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应；(3)酸性条件下脱掉Boc成盐；(4)加入纯化水，用乙酸乙酯洗涤5次除杂，乙酸乙酯与纯化水的体积比为2-2.4:1，优选2.4:1；(5)在除杂后的体系中滴加质量分数为25％的NaOH水溶液，调节pH＝9-10，解盐析晶后得到中间体M3；(6)将中间体M3溶解在反应溶剂Ⅰ中，在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应后，加入乙酸乙酯萃取，再经过酸洗、碱洗、饱和食盐水洗涤后，经干燥、减压浓缩而获得伊布替尼。具体地，所述反应溶剂Ⅱ为DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯乙烯、全氯乙烯、三氯乙烯、THF或丙酮。具体地，所述步骤(2)滴加偶氮二甲酸二异丙酯的温度为10-15℃。具体地，所述步骤(2)滴加完偶氮二甲酸二异丙酯搅拌反应的温度为10-15℃，搅拌反应时间为2-4h。具体地，所述步骤(3)在0℃开始滴加浓盐酸调节pH＝1-1.5，滴加完浓盐酸后在40-50℃度下反应3-5h。具体地，所述步骤(4)加入纯化水的用量为4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶用量的20-30倍。具体地，所述步骤(5)解盐析晶时，自然降温至室温，开始析晶，析晶时间为6-8h。具体地，所述反应溶剂Ⅰ为DMF、苯乙烯、THF、全氯乙烯、二氯甲烷、三氯乙烯、丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙腈或甲苯。具体地，所述碱性条件为加入氢氧化钠、三乙胺、氨水、乙醇钠、乙二胺、异丙胺、正丁胺、二乙胺或二异丙醇胺。本专利技术的有益效果是：(1)采用本专利技术的方法制备的中间体M3具有较高的收率和纯度，采用高纯度的中间体M3在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应，纯化后得到的伊布替尼也具有较高的纯度和收率，在很大程度上降低了原料浪费和工业生产成本；(2)当采用本专利技术的方法制备中间体M3时，采用乙酸乙酯与纯化水洗涤，可以保证中间体M3质量，且收率较高，避免了单独使用二氯甲烷或者三氯甲烷洗涤时，洗涤杂质的同时会洗去部分产品，导致收率偏低的问题。附图说明图1：实施例1所制备中间体M3的HPLC谱图。图2：实施例1所制备伊布替尼的HPLC谱图。具体实施方式现在结合附图对本专利技术作进一步详细的说明。实施例1中间体M3按照以下步骤制备：(1)将25g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶、250mLTHF和43.2g三苯基膦混合搅拌溶清，加入35g(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶，搅拌10min；(2)避光，控温10℃，开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应2h；反应降温至0℃，加入浓盐酸，调节反应体系的pH＝1，然后升温至40℃反应3h；(3)加入500mL纯化水，用500ml的乙酸乙酯洗涤5次除杂；(4)在除杂后的体系中滴加质量分数为25％的NaOH水溶液，调节pH＝9-10，解盐析晶2h后得到微黄色粉末状中间体M3，图1是实施例1所制备中间体M3的HPLC谱图，从图中可以看出中间体M3的纯度较高，纯度为99.079％伊布替尼按照以下步骤制备：(1)将25g中间体M3、250mLTHF、125mL水混合均匀，加入20mLN,N-二异丙基乙胺，搅拌3min；(2)控温0℃，边搅拌边滴加7mL丙烯酰氯，30min内滴加完，反应体系升至室温，搅拌反应1h；(3)反应结束后，加入150mL乙酸乙酯萃取反应物，用150mL质量分数为10％柠檬酸水溶液洗涤3次，再用150mL质量分数为5％碳酸钠水溶液洗涤2次，最后用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到白色粉末伊布替尼，收率为94.8％，图2是实施例1所制备的伊布替尼的HPLC谱图，从图中可以看出伊布替尼的纯度较高，纯度为99.854％实施例2中间体M3按照以下步骤制备：(1)将25g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶、250mLTHF和43.2g三苯基膦混合搅拌溶清，加入35g(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶，搅拌30min；(2)避光，控温15℃，开始滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应4h；反应降温至0℃，加入浓盐酸，调节反应体系的pH＝1.5，然后升温至45℃反应5h，(3)加入750mL纯化水，用600ml的乙酸乙酯洗涤5次除杂，(4)在除杂后的体系中滴加质量分数为25％的NaOH水溶液，调节pH＝10，解盐析晶2h后得到微黄色粉末状中间体M3，纯度为99.011％伊布替尼按照以下步骤制备：(1)将25g中间体M3、250mLTHF、125mL水混合均匀，加入20mLN,N-二异丙基乙胺，搅拌5min；(2)控温10℃，边搅拌边滴加7mL丙烯酰氯，30min内滴加完，反应体系升至室温，搅拌反应1h；(3)反应结束后，加入150mL乙酸乙酯萃取反应物，用150mL质量分数为10％柠檬酸水溶液洗涤3次，再用150mL质量分数为5％碳酸钠水溶液洗涤2次，最后用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得到白色粉末伊布替尼，收率为94.6％，纯度为99.812％实施例3中间体M3按照以下步骤制备：(1)将25g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶、250mLTHF和43.2g三苯基膦本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种伊布替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n（1）将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶、反应溶剂Ⅱ和三苯基膦混合搅拌溶清，加入(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶；/n（2）避光条件下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应；/n（3）酸性条件下脱掉Boc成盐；/n（4）加入纯化水，用乙酸乙酯洗涤5次除杂，乙酸乙酯与纯化水的体积比为2-2.4:1，优选2.4:1；/n（5）在除杂后的体系中滴加质量分数为25%的NaOH水溶液，调节pH=9-10，解盐析晶后得到中间体M3；/n（6）将中间体M3溶解在反应溶剂Ⅰ中，在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应后，加入乙酸乙酯萃取，再经过酸洗、碱洗、饱和食盐水洗涤后，经干燥、减压浓缩而获得伊布替尼。/n

【技术特征摘要】
1.一种伊布替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡啶并(3,4-d)嘧啶、反应溶剂Ⅱ和三苯基膦混合搅拌溶清，加入(S)-叔丁基氧羰基-3-羟基哌啶；
（2）避光条件下滴加偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌反应；
（3）酸性条件下脱掉Boc成盐；
（4）加入纯化水，用乙酸乙酯洗涤5次除杂，乙酸乙酯与纯化水的体积比为2-2.4:1，优选2.4:1；
（5）在除杂后的体系中滴加质量分数为25%的NaOH水溶液，调节pH=9-10，解盐析晶后得到中间体M3；
（6）将中间体M3溶解在反应溶剂Ⅰ中，在碱性条件下与丙烯酰氯发生酰化反应后，加入乙酸乙酯萃取，再经过酸洗、碱洗、饱和食盐水洗涤后，经干燥、减压浓缩而获得伊布替尼。


2.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂Ⅱ为DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯乙烯、全氯乙烯、三氯乙烯、THF或丙酮。


3.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）滴加偶氮二甲酸二异丙酯的温度为10-15℃。


4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭守雷，姜威，张娟，
申请(专利权)人：扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32