【技术实现步骤摘要】
一种盐酸达泊西汀的合成工艺
一、
[0001]本专利技术属于药物化学,具体涉及盐酸达泊西汀的合成工艺。
二、
技术介绍
[0002]达泊西汀化学名为(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨基盐酸盐,是目前唯一获得国家食品药品监督管理局批准的治疗早泄的药物,被全球公认为治疗早泄最有效的药物,也曾作为抗抑郁药被广泛应用。它不是激素类药物,也没有依赖性,成药形式为盐酸盐。
三、
技术实现思路
[0003]国内外报道的合成达泊西汀的文献较多,本研究在参考文献的基础上,对其合成工艺进行优化。以3-氯代苯丙酮为原料,与1-萘酚经醚化反应得到化合物a,a与二甲胺盐酸盐通过还原性氨基化反应产生到化合物b,化合物b经D-(+)-樟脑磺酸拆分获得D-樟脑磺酸盐c,c 再被碱中和产生手性中间体d,最后用氯化氢气体成酸盐得到目标化合物达泊西汀,合成路线见图1。经醚化反应制备化合物a时,我们采用丙酮做溶剂,碳酸铯做缚酸剂,在室温条件下就能获得理想的产率(95%以上)。关键中间体b的合成依赖还原性氨基化反应,经过筛选溶剂和还原剂,我们发现在甲醇中,硼氢化钠做还原剂,能实现二甲胺与化合物a的C-N 键偶联,产率在80%以上。我们用价格更低的D-樟脑磺酸做拆分试剂在室温条件下,用乙醚做溶剂,收率在40%左右。达泊西汀的D-樟脑磺酸盐经氢氧化钠溶液中和,捕获达泊西汀的游离碱。在制备盐酸盐的这一步骤中,向药物游离碱的乙醚溶液中通乳氯化氢气体,在室温条件下产品以晶体析出,产率达90%以上,纯度达到98%以上,重复性很好。该工艺原料 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种达泊西汀的生成工艺,其特征在于使用下述的工艺路线。2.根据权利要求1,关键中间体a的合成,特征是:碳酸盐或叔胺做缚酸剂,萘酚和3-氯代苯丙酮,反应在丙酮或甲醇或乙醇中进行。3.根据权利要求1,关键中间体b的合成,特征是:硼氢化钠做还原剂,二甲胺或它的盐酸盐做胺化试剂,甲醇、乙醇或丙酮做溶剂,室温条件。...
【专利技术属性】
技术研发人员:戴志成,夏承龙,徐斌,
申请(专利权)人:扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司,
类型:发明
国别省市:
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