超细沙丁胺醇磷酸盐的制备方法及其晶体结构技术

本发明专利技术公开了一种超细沙丁胺醇磷酸盐的制备方法及一种沙丁胺醇磷酸盐的晶体结构，准确称取沙丁胺醇和磷酸于烧杯中，按不同的药辅质量比加入适量的辅料，打开喷雾干燥机，设置参数，进样。喷雾干燥完成后依次关闭压缩机、加热装置，待温度降到50℃以下后关闭风机，收集产品，即得到超细沙丁胺醇磷酸盐。产品的结晶性能和热稳定性能良好，溶解性能相对沙丁胺醇原料提升约3倍，产率大于80%。将制得的沙丁胺醇磷酸盐溶解于适量超纯水中，在室温环境下，使其缓慢挥发溶剂，析出单晶结构。命名为晶型A，结构为不对称结构。本发明专利技术制备出的沙丁胺磷酸盐可在一定程度上改变原有药物的一些不良特性，有望成为沙丁胺醇药物的替代品，而且其单晶结构可以重复制备出。单晶结构可以重复制备出。单晶结构可以重复制备出。

【技术实现步骤摘要】
超细沙丁胺醇磷酸盐的制备方法及其晶体结构


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及到超细沙丁胺醇磷酸盐的制备方法。
技术背景
[0002]支气管哮喘是一种气道的非特异性疾病，也是一种对人类健康威胁最常见的慢性疾病。据中国哮喘联盟发布的全国哮喘患病患者结果显示，目前全世界至少有3亿人以上哮喘病患者，而在我国就有3000万哮喘患者，发病率约为1.3％。而目前治疗支气管的药物主要有抗炎药物、气道舒张剂、免疫治疗等，其中沙丁胺醇作为治疗支气管疾病的一种气道舒张剂虽对疾病的控制有一定的治疗作用，但单一的沙丁胺醇药物会对人体健康具有一些副作用，因此对沙丁胺醇做进一步的探索与研究是很有必要的。
[0003]沙丁胺醇其结构如下所示。
[0004][0005]沙丁胺醇(SAL)化学名为1
‑
(4羟基
‑
3羟甲基苯基)
‑2‑
(叔丁氨基)乙醇，又名咳喘宁，是一种选择性的β2受体激动剂，目前，市场上多以其硫酸盐的形式存在，其次是盐酸盐的形式。
[0006]药物成盐是指在合适的溶剂中化合物与其反离子均电离，然后两者以离子键的形式相结合，并且在一定的外界条件下以盐的形式结晶析出的过程。与药物本身相比，它可以改善药物的某些不理想性质，提高其成药性，在药物的开发与利用过程中具有重要的意义。
[0007]磷酸作为药物的可接受酸，目前已有关于药物磷酸盐的形式出现，如磷酸伯氨喹。
[0008]目前还没见有关超细沙丁胺醇磷酸盐的任何报道。
[0009]作为治疗哮喘的药物，SAL最佳给药方式为干粉吸入，药物可直接作用于呼吸道，所需剂量少，而通过消化道进入血液的药物也会被肝脏代谢，因此对全身的毒副作用小。制备超细药物微粒方法很多，主要包括喷雾干燥法、冷冻干燥法、研磨法、溶析法、超临界流体技术等，不同制备方法会对药物的理化性质产生不同影响。不仅如此，添加何种药物辅料(载体)，药物辅料比例等也会使药物性质发生改变。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供了一种超细沙丁胺醇磷酸盐的制备方法及一种沙丁胺醇磷酸盐的晶体结构，命名为沙丁胺醇磷酸盐晶型A。
[0011]本专利技术中沙丁胺醇磷酸盐的制备方法主要通过以下几个方面实现：
[0012](1)将磷酸和沙丁胺醇按等摩尔量加入到含有醇类溶剂的反应釜中，搅拌下加热
回流2h，，过滤并用醇类溶剂洗涤，收集产物，真空干燥箱干燥，即得到沙丁胺醇磷酸盐。
[0013]上述(1)中，过滤得到的固体产物，再用水重结晶2
‑
4次，得到沙丁胺醇磷酸盐。
[0014]上述(1)中，所用的醇是甲醇。
[0015]上述(1)中，所用醇类的体积为沙丁胺醇质量的10倍。
[0016]一种沙丁胺醇磷酸盐的晶体结构，命名为晶型A，其结构参数如下：
[0017]一种新晶型的沙丁胺醇磷酸盐的晶体，命名为A晶型，分子式为 [C
13
H
21
NO3]H3PO4，包含两个SAL
‑
PHOS不对称单位，其中一个不对称单位包含失去一个质子的磷酸二氢根离子(H2PO4‑
)和得到一个质子的沙丁胺醇阳离子 (SAL
+
)，SAL与磷酸1:1成盐。磷酸其中一个羟基(
‑
OH)上的氢质子被转移到了SAL的N1上，形成了铵盐，H2PO4‑
与SAL
+
之间通过氢键(O1H1C
…
O6) 连接，且SAL
+
与邻近的H2PO4‑
通过N1H1A
…
O2氢键和O7H7A
…
O2氢键相连。 SAL
‑
PHOS单晶为三斜晶系，空间群为P
‑
1，对称操作为1x,y,z，其空间群对称性较低。上述沙丁胺醇磷酸盐的晶体结构的制备方法如下：
[0018]将(1)中制备的沙丁胺醇磷酸盐溶解于适量超纯水中，在室温环境下，使其缓慢挥发溶剂，析出单晶结构。
[0019]本专利技术公开了一种新物质沙丁胺醇磷酸盐的制备方法及其晶体结构。并利用红外光谱(IR)、X射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描量热法(DSC)试验对粉末沙丁胺醇磷酸盐和原料沙丁胺醇进行性质表征和对比。同时利用X射线单晶衍射仪(X
‑
ray single crystal diffractometer)得到晶体A的单晶数据。
[0020]超细沙丁胺醇磷酸盐的制备方法包括如下步骤：
[0021](2)准确称取沙丁胺醇和磷酸于烧杯中，按不同的药辅质量比加入适量的辅料，打开喷雾干燥机，设置参数，进样。喷雾干燥完成后依次关闭压缩机、加热装置，待温度降到50℃以下后关闭风机，收集产品。
[0022]上述(2)中，辅料为β
‑
环糊精、α
‑
乳糖。
[0023]上述(2)中，药辅质量比为2:1、1:1、1:2、1:3。
[0024]上述(2)中，喷雾干燥条件为入口温度150℃，物料流量700mL/h。
[0025]上述(2)中，喷雾干燥溶液浓度为0.01g/mL。
[0026]傅里叶红外光谱(FT
‑
IR)
[0027]沙丁胺醇磷酸盐、沙丁胺醇、超细沙丁胺醇磷酸盐的FT
‑
IR由Prestige
‑
21 红外分光光度计得到，样品以KBr做本底，红外曲线见附图1和2。
[0028]X射线粉末衍射(PXRD)法
[0029]沙丁胺醇磷酸盐、沙丁胺醇、不同药载比的超细沙丁胺醇磷酸盐的X射线粉末衍射图使用配有Cu
‑
Ka的Philips X
’
Pert型的X射线粉末衍射仪，粉末衍射图见附图3和4。
[0030]差示扫描量热法(DSC)
[0031]使用Mettler Toledo STARe型差示扫描量热仪对沙丁胺醇磷酸盐、沙丁胺醇、超细沙丁胺醇磷酸盐进行扫描分析。系统以10℃/min的升温速率从50℃上升到250℃，DSC曲线见附图5和6。
[0032]X
‑
射线单晶衍射仪(X
‑
ray single crystal diffractometer)
[0033]选用尺寸合适的无水晶体置于单晶衍射仪，采用Mo
‑
Kα靶光源，在室温条件下采集数据。
[0034]从沙丁胺醇磷酸盐的单晶衍射数据表明，晶体结构是三斜晶系的，空间群是 P1，晶胞参数是：α＝100.399(7)
°
, β＝106.653(8)
°
,γ＝91.833(7)
°
,Z＝2,F(000)＝360.0。单晶衍射图集数据见附页。图7是沙丁胺醇磷酸盐晶型的一个晶胞的分子结构。
[0035]沙丁胺醇磷酸盐和沙丁胺醇本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.沙丁胺醇磷酸盐的制备方法及其晶体结构：将磷酸和沙丁胺醇按等摩尔量加入到含有醇类溶剂的反应釜中，搅拌下加热回流2h，，过滤并用醇类溶剂洗涤，收集产物，真空干燥箱干燥，即得到沙丁胺醇磷酸盐；将制备的沙丁胺醇磷酸盐溶解于适量超纯水中，在室温环境下，使其缓慢挥发溶剂，析出单晶结构，命名为A晶型，分子式为[C
13
H
21
NO3]H3PO4，包含两个SAL
‑
PHOS不对称单位，其中一个不对称单位包含失去一个质子的磷酸二氢根离子（H2PO4‑
）和得到一个质子的沙丁胺醇阳离子（SAL
+
），SAL与磷酸1:1成盐，晶体结构是三斜晶系的，空间群是P1，晶胞参数是：a=8.5607(8)
Å
, b=9.1756(7)
Å
, c=10.8545(9)
Å
, α=100.399(7)
°
, β=106.653(8)
°
, γ=91.833(7)
°
, V=800.25(12)
Å
3 , Z=2, F (000)= 360.0；a分子的O
–
H
……
O
‑ꢀ
和b分子的N
+
–

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文举，申艳敏，王少锋，党丹，白红娟，鲍泽华，朱春山，
申请(专利权)人：河南工业大学，
类型：发明
国别省市：