天然产物Dicododendrin及其衍生物的合成及应用制造技术

本发明专利技术涉及天然产物天然产物Dicododendrins F，H，I和G以及天然产物Dicododendrins类似物的合成路线以及其抗肿瘤和抗阿尔茨海默症的药物作用。本路线利用Suzuki‑Miyaura coupling reaction,1,4‑addition,acylation以及[3+2]cycloaddition完成了天然产物的全合成,由于上述反应具有很强的普适性以及底物多样性,因此，此路线同样适用于Dicododendrins F，H，I类似物的合成，为进一步构效关系的研究打下基础。

Synthesis and Application of Natural Product Dicododendrin and Its Derivatives

The present invention relates to the synthetic routes of natural products Dicododendrins F, H, I and G, and natural products Dicododendrins analogues, as well as their anti-tumor and anti-Alzheimer's drug effects. This route uses Suzuki Miyaura coupling reaction, 1,4 addition, acylation and [3+2] cycloaddition to complete the synthesis of natural products. Because of the strong universality and diversity of substrates, this route is also suitable for the synthesis of Dicododendrins F, H, I analogues, laying the foundation for further study of structure-activity relationship.

【技术实现步骤摘要】
天然产物Dicododendrin及其衍生物的合成及应用
本专利技术属于有机合成与药物化学
，涉及天然产物DictyodendrinsF,H,I,andG以及其衍生物的合成路线和此类化合物在抗癌药物及阿尔茨海默症等疾病中的应用。
技术介绍
在新药研发中，天然产物的重要性正逐渐凸显。1981-2010年间，共有1073个小分子药物获批。其中，虽然66％的药物是全合成得到的，但其中16％包含天然产物来源的药效团，还有14％来自天然产物的模拟物，因此只有36％的药物与天然产物无关。除66％的合成药物外，另外34％的药物完全来自于天然产物或修饰的天然产物1。端粒酶(Telomerase)，是一种基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短端粒(缩短的端粒其细胞复制能力受限)，从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性是被抑制的，在肿瘤中可重新激活，端粒酶在所有恶性肿瘤的>85％中过表达，但在健康组织中基本沉默2。目前临床上已经提出端粒酶抑制剂是具有改善的治疗窗口的新一代癌症药物.Dictyodendrins是由Fusetani和Matsunaga于2003年从日本冲绳的一种无脊椎海绵中提取得到的一类结构新颖的吡咯海洋生物碱，经测定在50μg/mL浓度下对端粒酶可达到100％的抑制作用，是具有端粒酶抑制活性的第一种海洋天然产物，因此自2003年首次分离以来一直广受关注3。在最近的研究报道中显示，DicododendrinsF-J对β-位淀粉样蛋白酶切酶1(BACE1)表现出显著的抑制活性，是治疗阿尔茨海默病的潜在目标分子。自海洋生物碱Dictyodendrins第一次从无脊椎海绵生物体提取出来，Dictyodendrins较好的生物活性以及吡咯并[2,3-c]咔唑核心结构使得二萜类化合物成为广受合成有机化学家欢迎的目标。Fürstner组报告了使用对甲苯磺酰基甲基异氰化物(TosMIC)的环加成形成吡咯环的二辛酸D，C，E和F的第一次全合成，以及钛诱导的还原性羰基酰胺偶联反应以形成相邻的吲哚，然后在2005年和2006年进行光化学6π-电循环/芳构化4。后来，Tokuyama及其同事开发了前所未有的一锅苯醌介导的二氢吲哚形成/交叉偶联序列，并将策略应用于二倍体树脂A的全合成-E。然而，它们的合成涉及21-22个线性步骤5。Gaunt，Davies和Jia组在9-13个合成步骤中使用巧妙的C-H官能化策略报道了几种dicododendrins的合成。最近，Ready等人公开了第一次合成dictyodendrinH和I以及dictyodendrinF，使用它们的方法使芳基-壬醇醚作为构建咔唑环体系的关键构件。由于该手稿正在准备中，Matsuokal等人6描述了使用金催化以及二炔与吡咯的级联环化合成吡咯并[2,3-c]咔唑核心结构的二合体的总合成。然而，他们的策略已经采取了18个线性步骤，以合成dictyodendrinF。由于dictyodendrins的SAR不清楚，其药物应用需要进一步优化结构，我们希望开发一个简洁和模块化的路线，适合于包括先前无法接触的dictyodendrinsG的dictyodendrins的快速合成及其SAR的模拟文库。此外，在合成过程中不应使用过渡金属，不仅用于降低成本和痕量污染物，而且还用于合成dictyodendrinsH，I和在侧链上含有卤化物的类似物。参考文献1.Cragg,G.M.,BiochimicaetBiophysicaActa,2013,1830,3670-3695.2.Lavelle,F.；Riou,J.-F.；Laoui,A.；Mailliet,P.Crit.Rev.Oncol.Hematol.2000,34,111.3.(a)Warabi,K.；Matsunaga,S.；vanSoest,R.W.M.；Fusetani,N.；J.Org.Chem.2003,68,2765.(b)Sato,A.；Morishita,T.；Shiraki,T.；Yoshioka,S.；Horikoshi,H.；Kuwano,H.；Hanzawa,H.；Hata,T.J.Org.Chem.1993,58,7632.4.(a)Fürstner,A.；Domostoj,M.M.；Scheiper,B.J.Am.Chem.Soc.2005,127,11620.(b)Fürstner,A.；Domostoj,M.M.；Scheiper,B.J.Am.Chem.Soc.2006,128,8087.(c)Buchgraber,P.；Domostoj,M.M.；Scheiper,B.；Wirtz,C.；Mynott,R.；Rust,J.；Fürstner,A.Tetrahedron2009,65,6519.5.(a)Okano,K.；Fujiwara,H.；Noji,T.；Fukuyama,T.；Tokuyama,H.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,5925.(b)Tokuyama,H.；Okano,K.；Fujiwara,H.；Noji,T.；Fukuyama,T.Chem.-AsianJ.2011,6,560.6.Matsuoka,J.；Matsuda,Y.；Kawada,Y.；Oishi,S.；Ohno,H.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,7444.
技术实现思路
本专利技术涉及DictyodendrinsF,H,I,andG和Dictyodendrins类似物的合成。其中；R1：独立选自氢、烷基、烷氧基、杂环基；R2：独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R3：独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R4：独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R5：独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R：独立选自苯基、芳杂环基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基；R′：独立选自苯基、芳杂环基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基；R″：独立选自苯基、芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下式结构的化合物Dictyodendrins F,H,I,and G和Dictyodendrins类似物的合成方法。

【技术特征摘要】
1.具有下式结构的化合物DictyodendrinsF,H,I,andG和Dictyodendrins类似物的合成方法。其中：R1：独立选自氢、烷基、烷氧基、杂环基；R2：独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R3：独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R4：独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R5：独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基；R：独立选自苯基、芳杂环基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基；R′：独立选自苯基、芳杂环基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基；R″：独立选自苯基、芳杂环基，其中苯基和杂环基可任选的被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基；Ln：独立选自烷基、环烷基、烷氧基、杂环基；其特征在于通过以下步骤合成DictyodendrinsF,H,I,andG和Dictyodendrins类似物；步骤一，由i-1制备i-2；步骤二，由i-2制备i-3；步骤三，由i-3制备i-4；步骤四，由i-4制备i-5；步骤五，由i-5制备i-6；步骤六，由i-6制备Dictyodendrins；2.如权利要求1中所述的合成方法，步骤一其特征在于以官能化溴化氨基醌为起始原料，与4-甲氧基苯基硼酸在四(三苯基膦)钯的催化下经过Suzuki-Miyaura偶联反应得到化合物i-2。3.如权利要求1中所述的合成方法，步骤二其特征在于以官能化对苯醌为起始原料，与4-甲氧基苯乙胺或具有其他取代基团的苯乙胺在室温乙醇溶液中经过1,4加成、空气氧化反应得到化合物i-3。4.如权利要求1中所述的合成方法，步骤三其特征在于以i-3为起始原料，在四丁基溴化铵和连二亚硫酸钠的条件下与4-甲氧基苯基乙酰氯在室温乙酸乙酯：水(1:1)溶液中经过酰化反应后在双(三氟乙酰氧基)碘苯的条件下发生碱催化环化反应最终得到化合物i-4。5.如权利要求1中所述的合成方法，步骤四其特征在于以i-4为起始原料，在三氟乙酸的作用下发生氨基脱Boc保护基反应最终得到化合物i-5。6.如权利要求1中所述的合成方法，步骤五为反应核心步骤，其特征在于以i-5为起始原料，在四正丁基铵的作用于无水四氢呋喃溶液中与苯炔下发生aryneinsertion反应最终得到化合物i-6。在此步骤中可根据苯炔取代基的不同得到不同的化合物。7.如权利要求1中所述的合成方法，步骤六其特征在于以i-6为起始原料，根据不同天然产物或所需天然产物类似物结构进行反应操作得到最终天然产物DictyodendrinsF,H,I,andG和Dictyodendrins类似物。8.如权利要求1所述的合成方法可用于制备抗肿瘤或抗阿尔茨海默症的天然产物DictyodendrinsF,H,I,andG和Dictyodendrins类似物。9.结构式为Dictyodendrins类似物(上图)的化合物，及它们的抗肿瘤，抗阿尔茨海默症的药物治疗作用；其中：R1：独立选自氢、烷基、烷氧基、杂环基；R2：独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、苯基、杂环基、烯基、卤素取代的烷基、磺酸基、磺酰基、磷酸基、膦酰基，其中苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺耘，郭键，施伦瓦斯邦尼，普拉巴卡尔雷迪，李文曦，王晨晖，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50