氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，R

Deuterium-substituted indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors and their applications

The invention belongs to the field of pharmaceutical technology, in particular to compounds shown in formula I, pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers thereof, R.

【技术实现步骤摘要】
氘代的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其应用
本专利技术属于医药
，涉及氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，及这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在制备治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
色氨酸(Trp)是体内的必需氨基酸，在体内用于生物合成蛋白质，烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种细胞内含亚铁血红素的单体酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)的第一步反应，该步骤也是关键限速反应。IDO在机体正常状态下呈低水平表达，在疾病状态下，可以检测到其异常高表达。有研发发现，IDO参与广泛的病理过程，包括慢性感染、HIV-感染、AIDS、自身免疫疾病、阿尔茨海默症等。除此之外，IDO在抗肿瘤免疫治疗领域也可作为重要的小分子调控靶点。其对于免疫系统的调控主要包括以下几方面：(1)IDO高表达可导致细胞局部的色氨酸耗竭，因为T细胞对色氨酸的耗竭特别敏感，因此在色氨酸浓度降低时，T细胞的增殖就会停滞于G1期。(2)IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。(3)上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。基于IDO在肿瘤免疫耐受的形成和维持中所发挥的重要作用，IDO抑制剂有望成为新型的辅助肿瘤免疫治疗药物。而目前尚无IDO抑制剂药物上市，因此目前对于新型有效的IDO抑制剂处于急需状态。氘代药物技术的原理是针对体内药物代谢中涉及到碳氢键断裂的药物进行改进。氘，即重氢，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，人体的关键代谢清除途径之一依靠的是分解碳氢键，许多情况下，用氘替药物中的少数氢原子能减缓碳氘键被酶分解，可在体内停留更长时间，同时减少有毒代谢产物的形成。一般来说，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等作用。本专利技术致力于研究一系列新型高效的氘代IDO抑制剂，具有良好的成药性，可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症等色氨酸异常代谢所导致的疾病。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一类新型的IDO抑制剂，此类化合物对IDO具有很好的抑制活性，并且比非氘代的化合物具有更优良的药代动力学稳定性，能够增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期，可用于治疗由IDO异常介导的疾病。本专利技术提供如下技术方案：式I所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；R4和R4’独立地选自氢、氘、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；R5、R5’、R6、R7独立地选自氢或氘；每个R1a独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；每个R2a独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；m为0、1或2；n为0、1、2、3、4或5；t1和t2分别独立地为0、1、2、3，且t1和t2不同时为0。在另一优选实施例中，式I所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：t1为0，t2为1、2或3；或者t1为1，t2为0、1、2或3；或者t1为2，t2为0、1、2或3；或者t1为3，t2为0、1、2或3；或者t1为1、2或3，t2为0；或者t1为0、1、2或3，t2为1；或者t1为0、1、2或3，t2为2；或者t1为0、1、2或3，t2为3；或者在另一优选实施例中，式I所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：t1为1，t2为1或2；或者t1为2，t2为1或2。在另一优选实施例中，式I所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，还具有式II所示结构：其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；R4和R4’独立地选自氢或氘；R5、R5’、R6、R7独立地选自氢或氘；每个R1a独立地选自氢或C1-6烷基；每个R2a独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基；m为0、1或2；n为0、1、2、3、4或5；t’1和t’2分别独立地为0、1或2。在另一优选实施例中，式II所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；R4和R4’独立地选自氢或氘；R5、R5’、R6、R7独立地选自氢；每个R1a独立地选自氢；每个R2a独立地选自氢、氘或卤素；m为0；n为0、1或2，更优选为2。t’1和t’2分别独立地为0、1或2。在另一优选实施例中，式II所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：t’1为0，t’2为0、1或2；或者t’1为1，t’2为0、1或2；或者t’1为2，t’2为0、1或2；或者t’1为0、1或2，t’2为0；或者t’1为0、1或2，t’2为1；或者t’1为0、1或2，t’2为2；或者在另一优选实施例中，式II所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：t’1为0，t’2为0或1；或者t’1为1，t’2为0或1；或者t’1为2，t’2为0或1。在另一优选实施例中，式I所述化合物至少含有1个氘原子，更优选含有2个氘原子，更优选含有4个氘原子。在另一优选实施例中，式II所述化合物至少含有4个氘原子。以上实施例或者技术方案中，表示为氘的各个位置具有至少50％的氘富集度，优选至少65％的氘富集度，优选至少75％的氘富集度，优选至少85％的氘富集度，更优选90％，至少90％的氘富集度，更优选95％，至少95％的氘富集度，更优选至少98％的氘富集度，更优选至少99％的氘富集度。根据本专利技术的一个方面，提供如下化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：本专利技术的另一个方面提供晶型的化合物。例如，本专利技术的另一个方面提供化合物1的晶型A和晶型B。化合物1的晶型A在一个实施方式中，化合物1的晶型A，其显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：8.8±0.2°、18.0±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、27.8±0.2°。在另一个实施方式中，化合物1的晶型A，其显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：进一步包括8.8±0.2°、11.9±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、25.1±0.2°、26.8±0.2°、27.8±0.2°、30.0±0.2°。在又进一步的实施方式中，晶型A可以进一步表征为具有X-射线粉末衍射图，基本上如图1中显示。可以使用CuKα辐射获得X-射线粉末衍射图。获得X-射线粉末衍射图的温度可以是在例如25±2摄氏度。晶型A可以进一步通过具有熔点开始在约218～221℃(优选219-220℃)来表征。又进一步，结晶化合物可以进一步通过基本上与图2显示相同的示差扫描量热法曲线来表征。化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：

【技术特征摘要】
2017.09.01 CN 2017107809171;2017.12.29 CN 201711471.式I所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；R4和R4’独立地选自氢、氘、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；R5、R5’、R6、R7独立地选自氢或氘；每个R1a独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；每个R2a独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或被一至多个氘原子所氘代的C1-6烷基；m为0、1或2；n为0、1、2、3、4或5；t1和t2分别独立地为0、1、2、3，且t1和t2不同时为0；条件是，式(I)化合物至少含有一个氘原子。2.如权利要求1所述的式I所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，还具有式II所示结构：其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；R4和R4’独立地选自氢或氘；R5、R5’、R6、R7独立地选自氢或氘；每个R1a独立地选自氢或C1-6烷基；每个R2a独立地选自氢、氘、卤素或C1-6烷基；m为0、1或2；n为0、1、2、3、4或5；t’1和t’2分别独立地为0、1或2。3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；R4和R4’独立地选自氢或氘；R5、R5’、R6、R7独立地选自氢；每个R1a独立地选自氢；每个R2a独立地选自氢、氘或卤素；m为0；n为0、1或2；t’1和t’2分别独立地为0、1或2。4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，所述的化合物选自：5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，所述的化合物选自：6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其具有至少65％的氘富集度。7.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其具有至少75％的氘富集度。8.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其具有至少90％的氘富集度。9.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其具有至少95％的氘富集度。10.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，其具有至少98％的氘富集度。11.下式所示化合物1的晶型A，其使用Cu-Kα辐射时显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：8.8±0.2°、18.0±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、27.8±0.2°。12.下式所示化合物1的晶型A，其使用Cu-Kα辐射时显示出包含在以下衍射角度(2θ)的峰的X-射线粉末衍射图：8.8±0.2°、11.9±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°、18.7±0.2°、19.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°、25.1±0.2°、26.8±0.2°、27.8±0.2°、30.0±0.2°。13.下式所示化合物1的晶型A，其使用Cu-Kα辐射时显示出基本上如图...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，李琳，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32