杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物技术

本发明专利技术涉及一种杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物。其中，所述杂环化合物具有以下通式(I)的结构：

Heterocyclic compounds and their salts, preparation methods, uses and medicines

The invention relates to a heterocyclic compound and its salt, a preparation method, a use and a drug. The heterocyclic compound has the structure of the following general formula (I):

【技术实现步骤摘要】
杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物
本专利技术涉及药物化学
，特别是涉及一种杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物。
技术介绍
细胞死亡主要包括调亡、坏死和自噬等方式，然而，相对于研究较为成熟的细胞凋亡(apoptosis)，细胞坏死(necrosis)还是一个崭新的领域。细胞坏死长期以来都被认为是一种被动且不可调控的过程，直到近几年的研究才表明细胞坏死也是一种受细胞内分子调控的细胞死亡途径，包括程序性细胞坏死(Necroptosis)、焦亡(Pyroptosis)、铁死亡(Ferroptosis)以及依赖于线粒体通透性转换(mitochondriapermeabilitytransition，MPT)的坏死等途径。但是，不同于细胞凋亡，细胞坏死会激活机体的免疫应答，机体局部的细胞坏死会引起全局性的生理病理反应，因此它参与了众多病理过程，例如病毒感染(viralinfection)的免疫激活，缺血性坏死损伤(ischemicinjuries)，以及神经退行性疾病(neurodegenerativedisease)的发生及发展等等。程序性细胞坏死是一种由激酶的激活而引发的细胞死亡方式。程序性细胞死亡对于个体发育，机体稳定维持及病理过程等诸多方面都有着重要作用，程序性细胞坏死存在于多种疾病中。受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以调节核因子kB的活性，是决定细胞生存的死亡的交叉点，更是程序性细胞环死信号通路中关键的调控因子。死亡受体(例如TNFR1即重组人1型肿瘤坏死因子受体)的激活最终可以诱发程序性细胞坏死，而起动细胞坏死的信号传导主要依赖于激酶RIP1和RIP3的调控。细胞坏死发生之后，RIP1与RIP3相结合并激活RIP3的激酶活性，然后RIP3发生自身磷酸化，使其可以特异性地和底物MLKL(特异性底物蛋白)相结合，MLKL进而被RIP3磷酸化，这时的RIP1/RIP3/MLKL形成一个有活性的细胞坏死复合体，传递死亡信号给下游，使程序性细胞坏死得以最终发生；程序性细胞坏死的细胞会向周围释放其内容物，这些内容物作为DAMPs(damage-associatedmolecularpatterns，损伤相关的分子模式)，可刺激周围细胞发生炎症反应，激活机体免疫应答。研究表明，通过抑制RIP1激酶活性可以有效对抗细胞受损伤引起的疾病，2005年，第一个RIP1激酶抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)被发现，使用Nec-1进行动物学实验证实，RIP1在缺血性脑卒及缺血再灌注损伤中均起到重要作用。随后，又有许多不同结构的RIP1激酶抑制剂被发现。考虑到RIP1激酶靶向治疗这一研究发现的重要性，避免其有可能会对机体的其他细胞造成不必要的副作用，为了改善和程序性细胞坏死有关联的疾病，因此急需寻找一种有效的，高选择性的RIP1激酶抑制剂。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种新的杂环化合物及其盐，能够用作有效的、高选择性的RIP1激酶抑制剂，可以阻断RIP1依赖性细胞程序坏死，进而可以为RIP1激酶相关联的疾病提供一种有效的防治手段。一种杂环化合物或所述杂环化合物的盐，所述杂环化合物具有以下通式(I)的结构：其中：X为C或N；Y选自C、O和S中的一种；Z为N或O；R1、R2和R3分别独立的选自H和芳香基中的一种；R4、R5和R6分别独立地为H；或R4和R6中一个与R5形成杂环，R4和R6中另一个为H。可以理解，上述式(I)中环上的虚线代表此处可为双键或单键，例如当Z为O时，Z和环上相邻的C之间形成单键；当Z为N时，Z和环上相邻的C之间形成双键。在其中一个实施例中，所述Y为O或S。在其中一个实施例中，所述R4和R5共同形成5～6元杂环，所述5～6元杂环含有0～3个N。在其中一个实施例中，所述R4和R5一起形成5～6元杂环，所述5～6元杂环含有1～3个N。在其中一个实施例中，所述芳香基为苯基或苄基。在其中一个实施例中，所述杂环化合物选自以下结构式的化合物中的一种：在其中一个实施例中，所述盐为所述杂环化合物的药学上可接受的盐。本专利技术另一目的在于提供一种上述式(I)杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(Ⅱ)化合物或所述式(Ⅱ)化合物的盐与对硝基苯基氯甲酸酯反应生成式(Ⅲ)化合物；将所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应，得到式(I)的杂环化合物；所述式(I)的杂环化合物、所述式(Ⅱ)化合物、所述式(Ⅲ)化合物及所述式(Ⅳ)化合物的结构式如下：其中：X为C或N；Y选自C、O和S中的一种；Z为N或O；R1、R2和R3分别独立地选自H和芳香基中的一种；R4、R5和R6分别独立地为H；或R4和R6中一个与R5形成杂环，R4和R6中另一个为H。在其中一个实施例中，当所述Y为O，所述R6为H，所述杂环化合物的R4和R5共同形成5～6元杂环，所述5～6元杂环含有1～3个N时，所述杂环化合物的制备方法还包括以下制备式(Ⅱ)化合物的步骤：将式(Ⅴ)化合物与N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸(N-Boc-L-serine)反应生成式(Ⅵ)化合物，而后通过加氢反应将式(Ⅵ)化合物的硝基转换为氨基，得到式(VII)化合物；所述式(VII)化合物发生缩合反应生成式(VIII)化合物，所述式(VIII)化合物与碘甲基反应生成式(IX)化合物，而后去叔丁氧羰基，得到所述式(Ⅱ)化合物；所述式(Ⅴ)化合物、所述式(Ⅵ)化合物及所述式(Ⅵ)化合物的结构式如下：其中，L’为卤素，所述卤素选自F、Cl、Br和I中的一种。在其中一个实施例中，当所述(Ⅴ)化合物的R4和R5共同形成的所述5～6元杂环上至少一个N上连接有保护基团时，所述制备方法还包括于将所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应的步骤之后，对所得化合物进行去保护反应以移除保护基团的步骤，得到所述式(I)的杂环化合物。进一步地，当所述杂环化合物的R4和R5共同形成5元杂环，所述5元杂环含有2个N，所述式(Ⅴ)化合物的结构式如下：其中，P’为保护基团。在其中一个实施例中，所述保护基团为乙氧基甲基(SEM)。在其中一个实施例中，所述制备方法还包括选择性的形成式(I)化合物之医药上可接受的盐。本专利技术又一目的在于提供一种上述杂环化合物或所述杂环化合物的盐的用途，用作激酶抑制剂或用于制备RIP1激酶抑制剂；或用于制备治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的药物。本专利技术还提供一种药物，包括以上所述杂环化合物、或所述杂环化合物的互变异构体、或所述杂环化合物药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的载体。任一具有本专利技术上述式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，能够有效抑制RIP1激酶的活性，可用于制备RIP1激酶抑制剂，以及用于制备RIP1激酶相关的介导的疾病或病症的药物，主要涉及心肌梗死、胰腺炎、缺血再灌注损伤、中风、冠心病、炎症性肠病、视网膜变性、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、多发性硬化、皮炎、银屑病、慢性肾病、急性肾病、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、急性肝功能不全、神经变性疾病、渐冻人症、帕金森、老年痴呆、骨质疏松、关节炎、细菌感染、癌症、动脉粥样硬化、心衰、慢性阻塞性肺病、糖尿病、器管移植过程中的保护、抗衰老等与RIP1激酶有关联的疾病的抑制和相本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种杂环化合物或所述杂环化合物的盐，其特征在于，所述杂环化合物具有以下通式(I)的结构：

【技术特征摘要】
1.一种杂环化合物或所述杂环化合物的盐，其特征在于，所述杂环化合物具有以下通式(I)的结构：其中：X为C或N；Y选自C、O和S中的一种；Z为N或O；R1、R2和R3分别独立地选自H和芳香基中的一种；R4、R5和R6分别独立地为H；或R4和R6中一个与R5形成杂环，R4和R6中另一个为H。2.根据权利要求1所述的杂环化合物或所述杂环化合物的盐，其特征在于，所述Y为O或S。3.根据权利要求1所述的杂环化合物或所述杂环化合物的盐，其特征在于，所述R6为H，所述R4和R5共同形成5～6元杂环，所述5～6元杂环含有0～3个N。4.根据权利要求1～3任一所述的杂环化合物或所述杂环化合物的盐，其特征在于，所述芳香基为苯基或苄基。5.根据权利要求4所述的杂环化合物或所述杂环化合物的盐，其特征在于，所述杂环化合物选自以下结构式的化合物中的一种：6.一种杂环化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(Ⅱ)化合物或所述式(Ⅱ)化合物的盐与对硝基苯基氯甲酸酯反应生成式(Ⅲ)化合物；将所述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应，得到式(I)的杂环化合物；所述式(I)的杂环化合物、所述式(Ⅱ)化合物、所述式(Ⅲ)化合物及所述式(Ⅳ)化合物的结构式如下：其中：X为C或N；Y选自C、O和S中的一种；Z为N或O；R1、R2和R3分别独立地选自H和芳香基中的一种；R4、R5和R6分别独立地为H；或R4和R6中一个与R5形成杂环，R4和R6中另一个为H。7.根据权利要求6所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：印明柱，陈翔，
申请(专利权)人：中南大学湘雅医院，
类型：发明
国别省市：湖南,43