一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途技术

一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为

A derivative of octahydrocyclopentane [c] pyrrole and its preparation method and application in medicine

Compounds shown in general formula (I) or their stereoisomers, hydrates, metabolites, solvents, pharmaceutically acceptable salts, eutectics or prodrugs, as well as preparation methods and applications in the preparation of drugs for the treatment of airway obstructive diseases, in which general formula (I) compounds are:

【技术实现步骤摘要】
一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
本专利技术涉及一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
技术介绍
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括AnoroEllipta(芜地溴胺/维兰特罗)、UltibroBreezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(ExpertOpin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
技术实现思路
本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：其中：R1选自-CH2-或-CH2CH2-；R2选自H或OH；当B选自时：M选自Rm1、Rm2各自独立选自H或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；Rm3选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；Rm4选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；n为0或1；p为0、1、2、3或4；当B选自时：M选自当B选自时：M选自且R2选自H。本专利技术的一种优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：Rm1、Rm2各自独立选自H或C1-6烷基；Rm3选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基；Rm4选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基。本专利技术的一种优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：R1选自-CH2-或-CH2CH2-；R2选自H或OH；当B选自时：M选自Rm1选自甲基；Rm2选自H；Rm3选自H、甲基、乙基或环丙基；Rm4选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基n为0或1；p为0、1、2、3或4；当B选自时：M选自当B选自时：M选自且R2选自H。本专利技术优选方案，本专利技术所涉及的化合物包括，但不限于如下化合物之一：本专利技术还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂(M受体拮抗剂)、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。本专利技术还涉及提供通式(I)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药或者前述药物组合物，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用，优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。本专利技术所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本专利技术所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，k选自0、1、2、3、4或者5，j选自0、1或者2。本文中出现的烷基、k、l或R18和R18a，其定义如上所述。“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：

【技术特征摘要】
2017.08.11 CN 20171068358741.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：其中：R1选自-CH2-或-CH2CH2-；R2选自H或OH；当B选自时：M选自Rm1、Rm2各自独立选自H或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；Rm3选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；Rm4选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基，所述的烷基或烷氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；n为0或1；p为0、1、2、3或4；当B选自时：M选自当B选自时：M选自且R2选自H。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：Rm1、Rm2各自独立选自H或C1-6烷基；Rm3选自H、C1-6烷基或C3-8环烷基；Rm4选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑苏欣，张国彪，张晓波，王文晶，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51