N-{6-(2-羟基丙-2-基)-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的多晶型物制造技术

本发明专利技术涉及N‑{6‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑2‑[2‑(甲基磺酰基)乙基]‑2H‑吲唑‑5‑基}‑6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑甲酰胺的结晶形式、其制备方法、包含其的药物组合物及其在疾病防治中的用途。

Polymorphs of N-{6-(2-hydroxypropyl-2-yl) -2-[2-(methylsulfonyl) ethyl]-2H-indazole-5-yl}-6-(trifluoromethyl) pyridine-2-formamide

The present invention relates to the crystallization form, preparation method, pharmaceutical composition and application in disease prevention and treatment of N {6'(2 hydroxypropyl 2 2 [2 (methyl sulfonyl) ethyl] 2H indazole 5 6 (trifluoromethyl) pyridine 2 formamide.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】N-{6-(2-羟基丙-2-基)-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的多晶型物本专利技术涉及N-{6-(2-羟基丙-2-基)-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的结晶形式、其制备方法、包含其的药物组合物、中间体化合物及其在疾病防治中的用途。N-{6-(2-羟基丙-2-基)-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺对应于式(I)的化合物：式(I)的化合物或式(I)化合物的B型多晶型物抑制白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)。人IRAK4(白细胞介素-1受体相关激酶4)在免疫系统激活中起关键作用。因此，该激酶是用于开发炎症抑制物质的重要的治疗靶分子。IRAK4由许多细胞表达，并介导除TLR3外的Toll样受体(TLR)和由1L-1R(受体)、1L-18R、1L-33R和1L-36R组成的白细胞介素(1L)-1β家族的受体的信号转导(JanewayandMedzhitov，Annu.Rev.Immunol.，2002；Dinarello，Annu.Rev.Immunol.，2009；FlanneryandBowie，BiochemicalPharmacology，2010)。IRAK4敲除小鼠或缺失IRAK4的患者的人细胞都不会对TLR(TLR3除外)和1L-1β家族的刺激起反应(Suzuki，Suzuki等人，Nature，2002；Davidson，Currie等人，TheJournalofImmunology，2006；Ku，vonBernuth等人，JEM，2007；Kim，Staschke等人，JEM，2007)。TLR配体或1L-1β家族的配体与各自受体的结合导致MyD88[髓样分化因子初次应答基因(88)]募集并与受体结合。从而，MyD88与IRAK4相互作用，导致形成活性复合物，所述活性复合物与激酶IRAK1或IRAK2相互作用并将其激活(Kollewe，Mackensen等人，JournalofBiologicalChemistry，2004；Precious等人，J.Biol.Chem.，2009)。因此，NF(核因子)-kB信号途径和MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)信号途径被激活(Wang，Deng等人，Nature，2001)。NF-kB信号途径和MAPK信号途径的激活导致与不同的免疫过程相关的过程。例如，各种炎症信号分子和酶如细胞因子、趋化因子和COX-2(环氧化酶-2)的表达增加，且炎症相关基因如COX-2、IL-6、IL-8的mRNA稳定性增加(Holtmann，Enninga等人，JournalofBiologicalChemistry，2001；Datta，Novotny等人，TheJournalofImmunology，2004)。此外，这些过程可能与特定细胞类型如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞和B细胞的增殖和分化有关(Wan，Chi等人，NatImmunol，2006；McGettrickandJ.O′Neill，BritishJournalofHaematology，2007)。IRAK4在各种炎症性疾病的病理学中的核心作用已经通过野生型(WT)小鼠与具有激酶失活形式的IRAK4(IRAK4KDKI)的遗传修饰动物的直接比较而显示出来。IRAK4KDKI动物在多发性硬化、动脉粥样硬化、心肌梗塞和阿尔茨海默病的动物模型中具有改善的临床表现(Rekhter，Staschke等人，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunication，2008；Maekawa，Mizue等人，Circulation，2009；Staschke，Dong等人，TheJournalofImmunology，2009；Kim，Febbraio等人，TheJournalofImmunology，2011；Cameron，Tse等人，TheJournalofNeuroscience，2012)。此外，发现在动物模型中IRAK4的缺失通过改善抗病毒反应并同时减少全身性炎症而防止病毒诱导的心肌炎(Valaperti，Nishii等人，Circulation，2013)。还已表明IRAK4的表达与伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)的程度有关(Sun，Yang等人，PLoSONE，2014)。除IRAK4在先天性免疫中的重要作用外，还存在这样的提示：IRAK4影响所谓的Th17T细胞(适应性免疫的成员)的分化。在缺失IRAK4激酶活性的情况下，相比于WT小鼠，有更少的产生1L-17的T细胞(Th17T细胞)生成。因此，IRAK4的抑制适用于预防和/或治疗动脉粥样硬化、1型糖尿病、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、红斑狼疮、银屑病、白癜风、慢性炎症性肠病和病毒性疾病，例如HIV(人免疫缺陷病毒)、肝炎病毒(Staschke等人，TheJournalofImmunology，2009；Zambrano-Zaragoza等人，InternationalJournalofInflammation，2014)。由于IRAK4在TLR(TLR3除外)和1L-1受体家族的MyD88介导的信号级联中的核心作用，IRAK4的抑制可用于预防和/或治疗由所述受体介导的疾病。TLR以及1L-1受体家族的成员与类风湿性关节炎、代谢综合症、糖尿病、骨关节炎、合格伦综合症(syndrome)和败血症的发病机理相关(Scanzello，Plaas等人，CurrOpinRheumatol，2008；Roger，Froidevaux等人，PNAS，2009；Gambuzza，Licata，等人，JournalofNeuroimmunology，2011；Fresno，ArchivesOfPhysiologyAndBiochemistry，2011；VolinandKoch，JInterferonCytokineRes，2011；Akash，Shen等人，JournalofPharmaceuticalSciences，2012；GohandMidwood，Rheumatology，2012；Dasu，Ramirez等人，ClinicalScience，2012；RamirezandDasu，CurrDiabetesRev，2012；Li，Wang等人，Pharmacology&Therapeutics，2013；Sedimbi，Hagglof等人，CellMolLifeSci，2013；Talabot-Aye等人，Cytokine，2014)。皮肤病如银屑病、特应性皮炎、Kindler′s综合症、变应性接触性皮炎、反常性痤疮和寻常性痤疮与IRAK4介导的TLR信号途径有关(Gilliet，Conrad等人，ArchivesofDermatology，2004；Niebuhr，Langnickel等人，Allergy，2008；Miller，AdvDermatol，2008；Terhor本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物的结晶形式

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.29 EP 16167652.31.式(I)的化合物的结晶形式选自其A型多晶型物、其B型多晶型物和其1，7-水合物；或其混合物。2.根据权利要求1所述的化合物的形式，其为B型多晶型物。3.根据权利要求1所述的化合物的形式，其为B型多晶型物，所述B型多晶型物的特征在于，在25℃下且用铜Kα1作为辐射源的X-射线粉末衍射图显示了至少以下反射，表示为2θ值±0.2°：9.7、10.1、15.4。4.根据权利要求1所述的化合物的形式，其为B型多晶型物，所述B型多晶型物的特征在于，在25℃下且用铜Kα1作为辐射源的X-射线粉末衍射图显示了至少以下反射，表示为2θ值±0.2°：9.7、10.1、15.4、16.1、20.2。5.根据权利要求1所述的化合物的形式，其为B型多晶型物，所述B型多晶型物的特征在于，在25℃下且用铜Kα1作为辐射源的X-射线粉末衍射图显示了至少以下反射，表示为2θ值±0.2°：9.7、10.1、15.4、16.1、20.2、22.3。6.根据权利要求1所述的化合物的形式，其为B型多晶型物，所述B型多晶型物的特征在于，在25℃下且用铜Kα1作为辐射源的X-射线粉末衍射图显示了至少以下反射，表示为2θ值±0.2°：9.7、10.1、15.4、16.1、20.2、22.3、25.2。7.一种药物组合物，其仅主要包含一种选自式(I)化合物的A型多晶型物、B型多晶型物和1，7-水合物的结晶形式，并且不含显著部分的式(I)化合物的另一形式。8.一种药物组合物，其包含选自其A型多晶型物、B型多晶型物和1，7-水合物的式(I)化合物的结晶形式、其无定形形式或其混合物，和其他药学上可接受的赋形剂。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其仅主要包含式(I)化合物的B型多晶型物，并且不含显著部分的式(I)化合物的另一形式。10.根据权利要求8所述的药物组合物，其包含大于85重量％的式(I)化合物的B型多晶型物，基于存在于组合物中的式(I)化合物的所有形式的总量计。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其包含大于9...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·泰勒，J·普拉策克，N·古蒙德，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE