一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用。所述邻二氮杂环化合物，结构式如式(Ⅰ)所示：

A kind of o-diazo heterocyclic compound and its preparation method and Application

The invention relates to an o-diazo heterocyclic compound, a preparation method and application thereof. The structure formula of the o-diazoheterocyclic compound is as shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用，属于化学药物

技术介绍
IL-17是一种主要由活化的辅助性T细胞分泌产生的特征性细胞因子，目前已经发现多个家族成员，如IL-17A(IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E。IL-17诱发多种类型细胞(成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、角质细胞和巨噬细胞)产生多种细胞因子，如IL-6，G-CSF，GM-CSF，IL-1β,TGF-β,TNF-α，(Liang,S.C.etal.(2006)JExpMed203,p2271-9)，趋化因子如IL-8，GRO-α、MCP-1和前列腺素(Kolls,J.K.andLindén,A.(2004)Immunity21,p467-76)，细胞因子的释放引发多种生理病理功效，特别是IL-17是参与诱导和调节促炎症反应。在机体内，IL-17通过结合到IL-17受体发挥作用(Zrioual,S.etal.(2009)JImmunol182,p3112-20.)，IL-17可以通过激活细胞内Erk1/2MAPK、PI3K/Akt、P38、NF-κB等信号通路以及JAK-STAT信号通路从而产生生物学效应(Rahman,M.S.etal.(2006)JImmunol177,p4064-71)。由于这些作用，IL-17家族一直与许多炎症、自身免疫相关疾病包括类风湿性关节炎、哮喘、红斑狼疮、移植排斥、抗肿瘤免疫和牛皮癣密切相关(WeiJin.etal.(2013)Immunology177,p4064-71)。此外，IL-17还可以通过促进血管生成和肿瘤细胞的迁移促进肿瘤的生长，因此，抑制IL-17的产生及其信号通路可以在对多种肿瘤治疗中发挥药效(MatthiasErnst.etal.2014,immunity,41(6),p880–2)。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用。本专利技术的第一技术目的，提供一种全新的抑制细胞因子IL-17下游信号通路的药用化合物；本专利技术的第二技术目的，提供本专利技术所述化合物的制备方法及其在治疗与炎症、免疫及癌症相关疾病的应用。本专利技术技术方案如下：一种邻二氮杂环化合物，结构式如式(Ⅰ)所示：名称为：N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺。上述N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺的互变异构体、药用盐、溶剂化物及其药物组合物。上述邻二氮杂环化合物的制备方法，步骤如下：(1)将2-氯-5-新戊酰氰苯、4-(4-哌啶基)吗啉、三乙胺按摩尔比1:(0.5～3):(2～4)的比例混合，乙腈溶解，加热搅拌，回流反应0.6～1.8h，然后加入饱和碳酸氢钠后，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，再经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干燥，制得4-吗啉吡啶基-5-(三甲基乙酰)苄腈；该步骤的产物产率为50～85％；(2)按每摩尔步骤(1)制得的4-吗啉吡啶基-5-(三甲基乙酰)苄腈与50～100ml浓盐酸混合，回流搅拌0.8～1.2h，然后降至室温，加入150～300ml二氯甲烷，用三乙胺调节pH至8～9，加入0.5～3摩尔的1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺，室温反应1.5～2.5h后，取有机相，干燥，制得N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺；该步骤的产物产率为30～88％；经检测，MSm/z：558.181HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.0-8.5(m,3H)，7.7(s,1H),7.2-7.3(m,4H),7.0(d,1H),3.7(m,4H),2.8-2.6(m,5H),2.37(m,4h),1.7(m,4H)。根据本专利技术优选的，所述步骤(1)中每摩尔2-氯-5-新戊酰氰苯的乙腈用量为50～500ml。根据本专利技术优选的，所述步骤(1)中每摩尔2-氯-5-新戊酰氰苯的碳酸氢钠用量为0.5～5摩尔。根据本专利技术优选的，所述步骤(1)中的干燥，为先用无水硫酸钠干燥后，过滤，然后将滤液高压干燥至恒重。根据本专利技术优选的，所述步骤(2)中的干燥，为先用无水硫酸钠干燥后，过滤，然后将滤液高压干燥至恒重。上述邻二氮杂环化合物在制备治疗炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病药物中的应用。根据本专利技术优选的，上述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、免疫相关哮喘；根据本专利技术优选的，上述炎性病症是皮炎、皮疹、接触性皮炎、皮疹、心肌炎、炎症性肠病、关节炎；根据本专利技术优选的，上述增殖性疾病是骨髓增殖性疾病；上述邻二氮杂环化合物在制备治疗癌症药物中的应用。根据本专利技术优选的，上述癌症是淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、卡波济氏瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、肠癌、黑色素瘤或脑瘤。根据本专利技术优选的，所述药物为以邻二氮杂环化合物作为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。根据本专利技术优选的，所述药物为以邻二氮杂环化合物与另外一种或多种抗癌剂或抗癌辅助剂做为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。有益效果本专利技术首次发现N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺，并发现该化合物为一种全新的、有效的抑制炎症因子IL-17下游信号通路的拮抗剂，可用于治疗炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病以及癌症等与IL-17信号通路抑制剂相关的疾病。附图说明图1是实施例制备的产物对IL-17A诱导的下游信号通路的抑制活性曲线图；图2是实施例制备的产物对小鼠类风湿性关节炎的治疗效果曲线图；图3是实施例制备的产物对抑制肿瘤的生长效果的曲线图；具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的技术方案做进一步说明，但本专利技术所保护范围不限于此。本专利技术提供一种全新的抑制细胞因子IL-17形成的药用化合物，同时提供本专利技术所述化合物的制备方法及其在治疗与炎症、免疫及肿瘤相关疾病的应用。本专利技术提供了式(I)的化合物、其药用盐、对映异构体或者它们的药物组合物。本专利技术“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利用活性成分的吸收进而发挥生物活性。本专利技术的化合物可以溶剂化物，例如水合物以及非溶剂化物形式存在。还应该理解的是本专利技术涵盖式(I)的化合物的所有所述溶剂化物形式。在本专利技术的范围内还包括式(I)的化合物的盐。一般而言，本专利技术化合物的药用盐可使用本领域熟知的操作来获得，例如通过使充分碱性的化合物例如烷基胺与适当的酸，例如盐酸、硝酸、硫酸或者乙酸反应得到生理学可接受的阴离子。也可通过如下制备相应的碱金属(诸如钠、钾或者锂)或者碱土金属(诸如钙)盐：将具有适当酸性质子的本专利技术化合物诸如羧酸或者苯酚用一当量的碱金属或者碱土金属氢氧化物或者醇盐(诸如乙醇化物或者甲醇化物)或者适当碱性的有机胺(诸如胆碱或者葡甲胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种邻二氮杂环化合物，结构式如式（Ⅰ）所示：

【技术特征摘要】
1.一种邻二氮杂环化合物，结构式如式（Ⅰ）所示：（I）。2.权利要求1所述邻二氮杂环化合物的药用盐及其药物组合物。3.权利要求1所述邻二氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：（1）将2-氯-5-新戊酰氰苯、4-（4-哌啶基）吗啉、三乙胺按摩尔比1:（0.5～3）:（2～4）的比例混合，乙腈溶解，加热搅拌，回流反应0.6～1.8h，然后加入饱和碳酸氢钠后，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，再经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干燥，制得4-吗啉吡啶基-5-（三甲基乙酰）苄腈；（2）按每摩尔步骤（1）制得的4-吗啉吡啶基-5-（三甲基乙酰）苄腈与50～100ml浓盐酸混合，回流搅拌0.8～1.2h，然后降至室温，加入150～300ml二氯甲烷，用三乙胺调节pH至8～9，加入0.5～3摩尔的1-（4-氯苯基）-5-（三氟甲基）-1H-吡唑-4-胺，室温反应1.5～2.5h后，取有机相，干燥，制得N-（（4-氯苯基）-5-（三氟甲基-1H-吡唑基））-3-氰基-4-（4-吗啉哌啶基）苯甲酰胺。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中每摩尔2-氯-5-新戊酰氰苯的乙腈用量为50～500ml。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中每摩尔2-氯-5-新戊酰氰苯的碳酸氢钠用量为0.5～5摩尔。6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步...

【专利技术属性】
技术研发人员：严守升，陈锡强，刘可春，韩利文，王荣春，彭维兵，何秋霞，张云，孙晨，韩建，侯海荣，王希敏，
申请(专利权)人：山东省科学院生物研究所，
类型：发明
国别省市：山东,37