取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，取代五元并六元杂环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用。具体地，涉及一类具有PIKfyve激酶选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内PIKfyve相关疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。

Substituted five-membered and six-membered heterocyclic compounds, their preparation methods, drug combinations and Applications

The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, which replaces five-membered and six-membered heterocyclic compounds, a preparation method thereof, pharmaceutical compositions and their applications. Specifically, it relates to a class of compounds with selective inhibitory activity of PIKfyve kinase and pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable solvents thereof, their preparation methods, pharmaceutical compositions containing the compounds, and their use in the preparation of drugs for the prevention or treatment of PIKfyve-related diseases in vivo, especially in the preparation of drugs for the prevention or treatment of PIKfyve-related diseases. Uses of drugs for the treatment of growth and metastasis of tumors.

【技术实现步骤摘要】
取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有PIKfyve激酶选择性抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于预防或治疗与生物体内PIKfyve相关疾病的药物中的用途，尤其是在制备用于预防或治疗肿瘤生长与转移的药物中的用途。
技术介绍
肿瘤严重威胁着人类的健康与生命，据世界卫生组织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡人数的12％～25％。预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万。近年来靶向治疗药物imatinib、crizotinib、osimertinib等先后上市，造福了一大批患者。该类药物针对肿瘤细胞生长、增殖过程中的关键蛋白分子进行选择性抑制，如BCR-ABL、ALK、EGFR等，因此具有疗效高、副作用小等优点。PIKfyve是一种可将磷脂酰肌醇-3-磷酸进行进一步磷酸化生成磷脂酰肌醇-3，5-二磷酸的磷脂激酶，在体内行使多项调控功能，如调控外体的释放、内吞途径等。当PIKfyve激酶活性受到抑制时，细胞会表现出明显的空泡化现象(EMBOReports2008,9,164-174)。近年来，越来越多的研究表明，PIKfyve在促进肿瘤的生长与转移方面也发挥了重要作用。如PIKfyve参与了肿瘤细胞的侵袭和迁移(JBiol.Chem.2011；286,32105-32114；Biochem.J.2014,461,383-390)；在过表达K-RasG12D的小鼠胚胎成纤维细胞中，抑制PIKfyve能抑制血清蛋白依赖性的细胞增殖(Dev.Cell2016,38,536-547)；同时抑制PIKfyve与细胞表面营养物质转运蛋白，可杀伤LS180、SW480、MDA-MB-231等多种肿瘤细胞(J.Clin.Invest.2016,126,4088-4102)；在非霍奇金淋巴瘤细胞中，以小分子抑制剂作用于PIKfyve可有效杀死多种该类细胞，并且在动物模型上表现出良好的治疗效果(Blood2017,129,1768-1778)。因此，PIKfyve已成为一个肿瘤治疗的新靶点，发展新型PIKfyve抑制剂，可用于PIKfyve介导的癌症和其他相关疾病的治疗，具有良好的应用价值。
技术实现思路
本专利技术专利技术人经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对激酶PIKfyve具有较高的活性的取代五元并六元杂环化合物，并且研究了这一类新型衍生物的抗肿瘤活性。本专利技术提供了以下通式化合物：其中，X1，X2，X3，X4，X5，X6可包含以下几种组合：或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。其中取代基和符号的定义下面详细说明。本专利技术的一个目的是提供一类具有抑制PIKfyve活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物及包含上述化合物的药物组合物在制备用于PIKfyve介导的癌症及其他疾病的预防与治疗的药物中的用途。附图说明图1.化合物抑制PIKfyve导致细胞产生空泡化。a、V-c-19(1μmol/L)诱导MDA-MB-231细胞产生空泡化，具有良好的时间依耐性。b、V-c-19(1μmol/L)诱导MDA-MB-231细胞产生空泡化，具有良好的浓度依耐性。图2、化合物与PIKfyve的解离平衡常数Kd值的测定(replicate1和replicate2代表每个化合物测2个重复)。专利技术详述本文描述了各种具体实施方案、方式和实施例，包括为了理解所要求保护的本专利技术而采用的示例性实施方式和定义。尽管以下详细描述给出了具体的优选实施方案，但是本领域技术人员将理解，这些实施方式仅是示例性的，并且本专利技术可以以其他方式实践。为了确定侵权的目的，本专利技术的范围将涉及所附权利要求中的任何一个或多个，包括其等同物，以及等同于所述的那些的要素或限制。本专利技术是通过下面的技术方案实现的。一方面，本方案提供了下面通式表示的化合物：其中，X1，X2，X3，X4，X5，X6可包含以下几种组合：R1、R2选自：1)取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基，取代基选自：卤素原子、C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基，其中所述取代基直接或任选地通过NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH或CO与C6-C10芳基、杂芳基相连接；2)取代或未被取代的C6-C10芳胺基、杂芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧环烷基氨基，取代基选自：卤素原子、C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基，其中所述取代基任选地通过NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH与C6-C10芳胺基、杂芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧环烷基氨基相连接；优选R1、R2选自：1)取代或未被取代的苯、吡啶、呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并二噁茂、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、嘧啶、吲哚、喹啉，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；2)其中，L1选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH，R4选自氢、取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3-C7环烷基；3)其中，L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH、CO，R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3-C7环烷基；4)其中，n＝0、1或2；Y1、Y2、Y3之一选自N；R6选自氢、卤素原子、C1-C6烷基；5)甲胺基、乙胺基、丙氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、4-氨基哌啶基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基、3,5-二甲基吗啉基、N-甲基哌嗪基；R3选自氢、卤素、取代或未被取代的烷基、环烷基，取代基选自卤素、氨基、羟基、烷硅氧基；优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以下通式的化合物：

【技术特征摘要】
1.以下通式的化合物：或该化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，X1，X2，X3，X4，X5，X6可包含以下几种组合：R1、R2选自：1)取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基，取代基选自：卤素原子、C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基，其中所述取代基直接或任选地通过NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH或CO与C6-C10芳基、杂芳基相连接；2)取代或未被取代的C6-C10芳胺基、杂芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧环烷基氨基，取代基选自：卤素原子、C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基，其中所述取代基任选地通过NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH与C6-C10芳胺基、杂芳胺基、C1-C6烷基氨基、C3-C7环烷基氨基、C1-C6含氧烷基氨基、C3-C7含氧环烷基氨基相连接；优选R1、R2选自：1)取代或未被取代的苯、吡啶、呋喃、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并二噁茂、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、嘧啶、吲哚、喹啉，取代基选自卤素原子、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基；2)其中，L1选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH，R4选自氢、取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3-C7环烷基；3)其中，L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH、CO，R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氧烷基，C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3-C7环烷基；4)其中，n＝0、1或2；Y1、Y2、Y3之一选自N；R6选自氢、卤素原子、C1-C6烷基；5)甲胺基、乙胺基、丙氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、4-氨基哌啶基、4-N,N-二甲基氨基哌啶基、3,5-二甲基吗啉基、N-甲基哌嗪基；R3选自氢、卤素、取代或未被取代的烷基、环烷基，取代基选自卤素、氨基、羟基、烷硅氧基；优选，药学上可接受的盐为：无机酸盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐；或有机酸盐，选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐；优选地，所述烷基磺酸盐为甲基磺酸盐或乙基磺酸盐；所述芳基磺酸盐为苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。2.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述化合物为以下所示：其中，R1选自:1)任选取代的杂芳基，优选选自：2)任选取代的C6-C10芳基，在取代的情况下，其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基，氰基；优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个选自以下，其余为氢：氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基，氰基；更优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个选自以下，其余为氢：氢、氟，氯，溴，氨基，羟基、C1-C3烷基；最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下，其余为氢：氢、氯，氨基，羟基、甲基；3)其中，L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH；优选L2为NHCO、CONH；最优选L2为NHCO；R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基，优选取代或未被取代的苯基；R5优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个选自以下，其余为氢：氢、卤素，氨基，羟基、C1-C3含氟烷基；更优选R5为其中Z2或Z4选自以下，其余为氢：氢、氯，氨基，羟基、三氟甲基；最优选R5为其中Z2或Z4为三氟甲基，其余为氢；R7选自H、C1-C6烷基；优选R7为甲基；R2选自:1)任选取代的杂芳基，优选选自：2)任选取代的C6-C10芳基，在取代的情况下，其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基，氰基；优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个选自以下，其余为氢：氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基，氰基；更优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个选自以下，其余为氢：氢、氟，氯，溴，氨基，羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下，其余为氢：氢、氯，氨基，羟基、甲基、甲氧基；3)L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH、CO；优选NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、CO；R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基、杂芳基、任选取代的杂环基、C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6含氟烷基、C1-C6含氟烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基C3-C7环烷基；优选R5选自以下：当L2为NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH时，R5为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个或2个独立地选自以下，其余为氢：氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基；优选其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个或2个独立地选自以下，其余为氢：氢、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、最优选：Z2或Z4选自以下，其余为氢：氢、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、氯、氟；或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自三氟甲基、氯、或者当L2为NHCO时，R5还为氨基取代的C1-C6烷基，其中优选C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基，更优选C1-C6烷基为甲基；或者当L2为CONH时，R5还为取代的杂芳基，其中优选取代的杂芳基为多个C1-C6烷基取代的吡唑基；最优选取代的杂芳基为或者当L2为CO时，R5还为任选取代的杂环基，优选为任选被C1-C6烷基取代的其中优选杂环基为R7选自H、C1-C6烷基、卤素；优选R7为氢、甲基、氟；R9选自H、C1-C6烷氧基；优选R9为氢、甲氧基；其中，R7和R9都为非氢基团时，它们不同时存在；整体最优选选自以下：R3选自:-H,C1-C6烷基；优选选自:-H,-CH3。3.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述化合物为以下所示：其中，R1选自:任选取代的杂芳基，优选选自：R2选自:其中，L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH；优选L2为NHCO、CONH；R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基，优选取代或未被取代的苯基；R5优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个或2个独立地选自以下，其余为氢：氢、卤素，氨基，羟基、C1-C3含氟烷基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基；最优选R5为其中Z2或Z4选自以下，其余为氢：氢、三氟甲基；或Z2与Z3独立地选自以下，其余为氢：三氟甲基、R7选自H、C1-C6烷基；优选R7为甲基；整体最优选选自以下：R3选自:-H,C1-C6烷基；优选选自:-H,-CH3。4.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述化合物为以下所示：其中，R1选自:1)任选取代的杂芳基，优选选自：2)任选取代的C6-C10芳基，在取代的情况下，其取代基为C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基；优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个选自以下，其余为氢：氢、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3含氧烷基、C1-C3含氟烷基、C1-C3含氟烷氧基、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基；更优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个选自以下，其余为氢：氢、氟，氯，溴，氨基，羟基；最优选为其中Z3、Z2或Z4选自以下，其余为氢：氢、氯、氨基、羟基；3)其中，L1选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH；L1优选为NHCONH、NHCSNH，R4选自氢、取代或未被取代的C6-C10芳基、优选取代或未被取代的苯基；R4优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个或2个独立地选自以下，其余为氢：卤素，氨基、羟基、C1-C3含氟烷基；更优选R4为其中Z2或Z4选自以下，其余为氢：氢、氯，氨基，羟基、三氟甲基；或Z2与Z4分别独立地选自以下，其余为氢：溴、甲氧基、氨基、羟基；最优选R4为其中Z2或Z4为三氟甲基，其余为氢；或Z2与Z4分别独立地选自以下，其余为氢：溴、甲氧基；整体最优选选自以下：4)其中，L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH；优选L2为NHCO、CONH；最优选L2为CONH；R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基，优选取代或未被取代的苯基；R5优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个选自以下，其余为氢：氢、卤素、氨基、羟基、C1-C3含氟烷基；更优选R5为其中Z2或Z4选自以下，其余为氢：氢、氯、氨基、羟基、三氟甲基；最优选R5为其中Z2或Z4为三氟甲基，其余为氢；R7选自H、C1-C6烷基；优选R7为甲基；R2选自:1)其中，L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH；优选L2为NHCO、CONH；R5选自取代或未被取代的C6-C10芳基，优选取代或未被取代的苯基；R5优选为其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5中的1个或2个独立地选自以下，其余为氢：氢、卤素、氨基、羟基、C1-C3含氟烷基、任选取代的杂环基所取代的C1-C6烷基；更优选R5为其中，Z2或Z4选自以下，其余为氢：氢、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、甲氧基；或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自以下，其余为氢：三氟甲基、最优选R5为其中，Z2或Z4为三氟甲基，其余为氢；或Z2与Z3或Z2与Z4分别独立地选自以下，其余为氢：三氟甲基、R7选自H、C1-C6烷基；优选R7为甲基；整体最优选选自以下：2)任选被杂芳基-C1-C6烷基取代的氨基；优选为被吡啶基-甲基取代的氨基；最优选为3)任选取代的杂芳基，优选选自：R3选自:-H,C1-C6烷基；优选选自:-H,-CH3。5.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其中，所述化合物为以下所示：其中，R1选自:任选取代的杂芳基，优选选自：R2选自:其中，L2选自NHCO、CONH、SO2NH、NHSO2、NHCONH、NHCSNH；优选L2为NHCO、CONH；R5选自取代或...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓贤明，黄伟，孙细欢，张婷，何志祥，刘琰，吴昕瑞，张保锭，李小阳，张婧芳，陈云，李莉，徐庆妍，胡志钰，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建,35