本发明专利技术属于有机合成化学技术领域，涉及两面针碱类药物领域，具体而言，提供了一种菲啶类两面针碱衍生物的合成方法及其抗肿瘤应用。实验证明，本发明专利技术的菲啶类两面针碱衍生物具有较好的抗肿瘤活性，对HepG2、A549、H460、CNE1癌细胞株都有明显的抑制作用，可用于抗肿瘤药物制备的研究。此外，本发明专利技术制备方法反应条件温和，转化率高，底物普适性广。
Synthesis and Anti-Tumor Application of a Phenanthidine Dihedral Acinetine Derivative
The invention belongs to the technical field of organic synthetic chemistry, and relates to the field of two-sided needle alkaloids. In particular, a synthesis method of phenanthidine derivatives of two-sided needle alkaloids and its anti-tumor application are provided. Experiments show that the phenanthidine derivatives of the present invention have good anti-tumor activity, have obvious inhibitory effects on HepG2, A549, H460, CNE1 cancer cell lines, and can be used for the preparation of anti-cancer drugs. In addition, the preparation method of the invention has mild reaction conditions, high conversion rate and wide substrate universality.
【技术实现步骤摘要】
一种菲啶类两面针碱衍生物的合成方法及抗肿瘤应用
本专利技术所属有机合成
，特别涉及一种菲啶类两面针碱衍生物的制备方法及其抗肿瘤应用。
技术介绍
两面针(Zanthoxylumnitidum)又名入地金牛、蔓椒、双面针等，为芸香科花椒属藤本植物。在我国主要分布于广东、广西、福建等地。其中以广西的资源最为丰富，为两面针的道地药材产区。两面针植物具有活血化瘀，行气止痛，祛风通络，解毒消肿等功效。民间主要用于治疗跌打损伤，胃痛，牙痛，风湿痹痛，毒蛇咬伤，烧烫伤等。两面针碱(nitidine)主要从两面针植物的根部提取分离得到。从结构上看它是由四个环组成，苯环和菲啶环并联在一起，形成平面结构的共轭芳香环。近年来，国内外学者发现，两面针碱具有良好的生物活性，在抗肿瘤、镇痛消炎、抗疟疾、抗菌、抗HIV病毒、心血管等方面都有显著功效。细胞活性测试表明其对肝癌、肺癌、乳腺癌、鼻咽癌等有明显的抑制效果，可以通过多种信号通路阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡。由于高效的生物活性，两面针碱逐渐成为开发新药的重要先导化合物。两面针碱化合物本身水溶性差、生物利用率低，大规模生成效率低、成本高，不利于研究需要和临床使用，限制了其进一步的发展。因此，对其进行化学结构的改造成为了人们关注的焦点和研究的重点。本专利技术中，希望通过对两面针碱进行结构改造来克服这些缺陷，改善衍生物的成药性，提高抗肿瘤活性的同时降低毒性。两面针碱B环上N-5、C-6位是重要的可修饰键位，可以在保留两面针碱特定基团的基础上，简化其母核，设计合成一些结构简化的类似物，从而获得一系列具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗HIV等活性的衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型菲啶类两面针碱衍生物的合成方法及其抗肿瘤应用。本专利技术的技术方案是这样实现的：一种菲啶类两面针碱衍生物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶(6)，其结构式如下：本专利技术提供了如上所述的菲啶类两面针碱衍生物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶(6)的合成方法，包括以下步骤：1)以2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料，与5,6,7,8-四氢-1-萘胺在有机溶剂中反应得到2-溴-4,5-二甲氧基-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)苯甲酰胺(1)；2)2-溴-4,5-二甲氧基-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)苯甲酰胺(1)在有机溶剂中引入保护基得到化合物(2)；3)化合物(2)在有机溶剂中发生偶联反应，得到关键中间体8,9-二甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶-6-酮(3)；4)关键中间体8,9-二甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶-6-酮(3)在酸性条件下脱保护得到产物8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶-6(5H)-酮(4)；5)8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶-6(5H)-酮(4)在氯化剂的作用下发生氯代反应得到产物6-氯-8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶(5)；6)6-氯-8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶(5)发生取代反应得到目标产物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶(6)，合成路线见下所示：在上述合成路线中，有机溶剂可以根据反应的需求，从N,N-二甲基甲酰胺(缩写：DMF)、二氯甲烷中选取。反应温度可根据反应类型适当选取。反应时间可通过监控反应原料情况得出。本专利技术所述的两面针碱衍生物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶的合成方法，具体包括以下步骤：1)取2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸在氯化亚砜中进行反应，反应物减压蒸馏除去溶剂得中间体酰氯，将酰氯用二氯甲烷溶解后加入5,6,7,8-四氢-1-萘胺，经亲核取代反应得到中间体1酰胺。2)取酰胺1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠进行反应，再加入4-甲氧基苄氯，所得产物经硅胶柱层析，得中间体2。3)取中间体2溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入醋酸钯、三(邻甲苯基)膦、碳酸钾在惰性气体气氛保护条件下反应，所得产物经硅胶柱层析，得中间体3。4)取中间体3，加入三氟乙酸反应，所得产物经硅胶柱层析，得化合物4。5)取化合物4，加入三氯氧磷反应，所得产物经冰水、浓氨水处理，过滤得化合物5。6)取化合物5，加入N,N-二甲氨基乙二胺，反应物减压蒸馏除去溶剂，所得固体物质经洗涤，得到目标产物6。上述合成反应步骤1)中，2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸和氯化亚砜的反应温度优选65℃，反应优选采用加热回流的方式，亲核取代反应温度优选0℃到室温条件下进行，反应是否完全可采用薄层层析跟踪监测，在上述条件下，反应至完全大约需要3h。反应结束后经萃取，浓缩，柱分离得到酰胺1。该步骤中2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸和5,6,7,8-四氢-1-萘胺摩尔比优选为1:1.1，为避免反应剧烈，分批加入酰氯。该步骤中所得物质上硅胶柱层析时，优选的是用由体积比2:1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱剂洗脱，即得到中间体酰胺1。上述合成反应步骤2)中，酰胺1、氢化钠和4-甲氧基苄氯的摩尔比优选为1:2:3；上述反应优选温度为室温条件下进行，反应是否完全可采用薄层层析跟踪监测，在上述条件下，反应至完全大约需要8h。该步骤中所得物质上硅胶柱层析时，优选的是用由体积比2:1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱剂洗脱，即得到中间体2。上述合成反应步骤3)中，中间体2、醋酸钯、三(邻甲苯基)膦和碳酸钾的摩尔比优选为1:0.1:0.2:4；上述反应优选是在100℃下进行，气氛条件优选为氮气，反应优选采用加热回流的方式进行。在上述条件下，反应至完全大约需要10h。该步骤中所得物质上硅胶柱层析时，优选的是用由体积比2:1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱剂洗脱，即得到中间体3。上述合成反应步骤4)中，反应优选是在75℃下进行。上述合成反应步骤5)中，反应优选的温度为105℃(反应是否完全可采用薄层层析跟踪监测)，反应时间优选为2h。上述合成反应步骤6)中，化合物5和N,N-二甲氨基乙二胺的摩尔比优选为1:0.04；反应优选的温度为104～105℃，反应时间优选为5h，气氛条件优选为氮气，反应优选采用加热回流的方式进行。活性测试证明，本专利技术设计合成的如式6所示的菲啶类两面针碱衍生物具有很好的抗肿瘤作用。因此，本专利技术提供了如式6所示的菲啶类两面针碱衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。经细胞活性测试证明该衍生物具有良好的抗肿瘤效果，可望用于临床作为抗肿瘤药物。此外，本专利技术的制备方法反应条件温和，原料易得，成本低廉，收率高，易于操作实施。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的8,9-二甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶-6-酮的1H-NMR图；图2为本专利技术实施例1制备的8,9-二甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶-6-酮的13C-NMR图；图3为本专利技术实施例1制备的8,9-二甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种菲啶类两面针碱衍生物6‑(2‑二甲氨基乙基)氨基‑8,9‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢苯并[c]菲啶(6)，其结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种菲啶类两面针碱衍生物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶(6)，其结构式如下：。2.根据权利要求1所述的一种菲啶类两面针碱衍生物6-(2-二甲氨基乙基)氨基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶(6)的合成方法，包括以下步骤：1)以2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料，与5,6,7,8-四氢-1-萘胺在有机溶剂中反应得到2-溴-4,5-二甲氧基-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)苯甲酰胺(1)；2)2-溴-4,5-二甲氧基-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)苯甲酰胺(1)在有机溶剂引入保护基得到化合物(2)；3)化合物(2)在有机溶剂中发生偶联反应得到关键中间体8,9-二甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶-6-酮(3)；4)关键中间体8,9-二甲氧基-5-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶-6-酮(3)经过酸性条件下脱保护得到产物8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并[c]菲啶-6(5H)-酮(4)；5)8,9-二...
【专利技术属性】
技术研发人员：秦舒琴，宋静茹，李海云，李典鹏，
申请(专利权)人：桂林理工大学，广西壮族自治区中国科学院广西植物研究所，
类型：发明
国别省市：广西,45
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