一种渥曼青霉素前药及其制备与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种渥曼青霉素前药及其制备与应用，本发明专利技术以渥曼青霉素为母体，利用简单的化学合成手段，构建了具有不同缓释效应的抑制剂。通过对体外缓释实验、癌细胞增值实验、AKT磷酸化检测验证了，本发明专利技术的抑制剂仍保持着对PI3K通路影响效果的同时，利用了药物缓慢释放作及生物素靶向作用，提高了抗肿瘤靶向性，大大降低了抑制癌细胞增值的用量。

【技术实现步骤摘要】
一种渥曼青霉素前药及其制备与应用(一)
本专利技术涉及一种渥曼青霉素前药及制备方法与应用。(二)
技术介绍
产生自丝状真菌penicilliumfuniculosum的渥曼青霉素(Wortmannin)，对磷脂酰肌醇3-激酶PI3K具有很高的抑制活性，其半抑制浓度(IC50)大约为5nM，比常规抑制剂LY294002高了将近200倍。实验证明，其抑制机制为渥曼青霉素结构中的第20位的碳原子(C20位点)与PI3K催化活性中心的赖氨酸(Lys833)侧链氨基相结合，形成烯胺。与此同时，烯胺中的氢与相邻的羰基形成氢键，生成了稳定的六元环结构，造成该位点的不可逆修饰(如图1所示)，从而抑制PI3K及PI3K/Akt信号传导通路，最终促进了肿瘤细胞的死亡(IC50在10μM左右)。然而，因渥曼青霉素的C20位点具有较高的反应活性，易受水及其它生物大分子中的亲核基团进攻，导致它在水溶液中的稳定性降低，毒性增强，故而限制了渥曼青霉素进一步的开发利用。寻求并改善抗肿瘤药物，使其选择性富集在肿瘤部位，以此实现抗癌药物的靶向性，不仅能够提高治疗效果，还对减轻患者的痛苦、提高患者的生存质量等方面具有十分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅱ)所示渥曼青霉素前药，

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅱ)所示渥曼青霉素前药，式(II)中，R1和R2各自独立为：带有生物素的四氢吡咯环、带有生物素的哌啶环、异丙基或带有生物素的二乙胺基。2.如权利要求1所述渥曼青霉素前药，其特征在于所述式(Ⅱ)所示渥曼青霉素前药为下列之一：3.一种权利要求1所述渥曼青霉素前药的制备方法，其特征在于所述方法为：将式(I)所示化合物、三乙胺溶于二氯甲烷中，随后加入仲胺化合物，室温搅拌反应10小时，反应液经薄层色谱分离纯化后得到式(Ⅱ)所示渥曼青霉素前药；所述仲胺化合物为式(III)、式(IV)或式(V)所示化合物；4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述式(I)所示化合物与三乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛璟燕，应莎莎，董佳，赵成艳，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33