一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用。所述取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或前药，具有如下通式I所示的结构，本发明专利技术还包括取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶衍生物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

A Substituted 1,2,3 Triazole Diarylpyrimidine Derivative and Its Preparation Method and Application

The invention discloses a diaryl pyrimidine derivative substituting 1,2,3 triazoles, a preparation method and application thereof. The substituted 1,2,3 triazole diaryl pyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs have the structure shown in general formula I. The present invention also includes a preparation method for substituting 1,2,3 triazole diaryl pyrimidine derivatives and the application of compositions containing one or more of these compounds in the preparation of drugs for the treatment and prevention of human immunodeficiency virus (HIV).

【技术实现步骤摘要】
一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物，本专利技术还涉及这类衍生物的制备方法及其作为抗人免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂的应用。
技术介绍
艾滋病(AIDS)是一种严重破坏人体免疫系统并危害人类生命健康的疾病，由感染HIV病毒引起。在抗艾滋病药物中，HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleosideReverseTranscriptaseInhibitors,NNRTIs)因其高选择性、高活性、低毒性等优点而具有重要作用。但由于HIV-1病毒的高度变异性，频繁出现耐药菌株成为临床治疗的一大难题。此外，NNRTIs在临床药物治疗中出现耐药性差、毒副作用强以及药物代谢动力学差的问题在一定程度上限制了其临床应用。因此，开发抗耐药性强的新型高效低毒、药代动力学性质好的NNRTIs仍然是当今艾滋病研究的热点和重要任务。DAPY(Diarylpyrimidines)抑制剂是一类新发现的结构具有良好的柔韧性的NNRTIs，其对野生型和突变型HIV-1病毒具有很高抑制活性。目前已经合成的部分化合物对突变株的活性达纳摩尔水平，并有两个药物——依曲韦林etrivirine(TMC-125)和利匹韦林rilpivirine(TMC-278)已上市。它们作为新一代的NNRTIs，对多种耐药株具有很高的抑制活性，但较低的水溶性和较差的透膜性导致其生物利用度低、口服剂量加大，引起毒副作用和交叉耐药等问题。例如，依曲韦林需要每日多次给药，且伴随着严重的皮肤过敏反应。利匹韦林药代性质有所提高，但仍存在抑郁、失眠、急性呼吸窘迫综合征、头痛及皮疹等毒副作用，限制了其广泛应用。因此，研发高效、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的NNRTIs是前抗艾滋病药物研究的重要领域之一。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法，本专利技术还提供了取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶类衍生物的抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的应用。本专利技术的技术方案如下：1.取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶类衍生物本专利技术所涉及的是一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有如下通式I所示的结构：其中，X为O或NH；Y为C1-C3烷基或直接与R1相连或-CH2CONH-之中的一种；R1为：一侧与1,2,3三氮唑相连，其另一侧为苯环、单取代或双取代的苯环、单取代或双取代的六元杂环、单取代或双取代的五元杂环、单取代或双取代的六元并五元杂环、单取代或双取代的苯并五元杂环或苯并六元杂环以及各种不同长度的烃链结构；R2，R3各自独立的为：H，卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，三氟甲基，氨基或羟基氰基乙烯基；根据本专利技术优选的，R1为具有通式(a)或通式(b)或通式(c)的苯环、取代苯环、噻吩环、取代噻吩环或酯链；其中，R4为COOH、CH3COOH、OH、COONH2、SO2NH2、NO2、SO2CH3、Br或F。本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I、II化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。本专利技术中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。根据本专利技术进一步优选的，通式I所示的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物为具有下列通式的化合物之一：其中，R2、R3、Y同上述通式I所示；R4同上述通式(a)或通式(b)所示。根据本专利技术更进一步优选的，通式I所示的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物是如下化合物之一：2.取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物的合成路线与制备方法取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，步骤如下：以化合物1为起始原料，与4-氨基苯腈于180℃进行熔融反应，生成的中间体2与三氯氧磷在100℃条件下回流生成中间体3；中间体3与4-碘基-2,6-二甲基苯酚及碳酸钾，DMF作溶剂升温至100℃条件下反应生成中间体4；原料4与三甲基硅乙炔在碘化亚铜和双(三苯基膦)二氯化钯做催化剂，三乙胺做碱的条件下发生薗头耦合反应得到炔基取代的中间体化合物5；中间体5在DMF作溶剂，氢氧化钠的碱性条件下脱掉三甲基硅基得到中间体6；最后此关键中间体6与叠氮取代基溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，五水硫酸铜和抗坏血酸钠的作用下生成目标产物I；合成路线如下：试剂及条件：a：4-氨基苯腈，180℃，熔融法，8h；b：三氯氧磷，0.5h；c：取代苯酚或苯胺，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，100℃，10h；d：(i)三甲基硅乙炔，双三苯基磷二氯化钯，碘化亚铜，三乙胺，四氢呋喃，25℃，10h；e：氢氧化钠，碳酸钾，甲醇，室温；f：叠氮取代基，五水硫酸铜，抗坏血酸钠，四氢呋喃/水，室温。R1、R2、R3、X、Y同上述通式I所示。根据本专利技术优选的，取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，具体步骤如下：(1)准确称量起始原料1与对氨基苯腈于反应瓶，氮气保护，升温至180℃反应8h；反应完全后，用乙腈溶解反应物，超声处理，过滤，用乙腈洗涤滤饼，固体干燥得到中间体化合物2的粗品；(2)准确称取中间体2，溶于三氯氧磷中，氮气保护，100℃回流0.5h；反应结束后，冷却反应液，将反应液缓慢滴加入干净的冰水中淬灭三氯氧磷，剧烈搅拌后，过滤，沉淀用水溶解，氢氧化钠调pH约等于7，再次过滤，干燥得黄色固体；丙酮重结晶，析出固体即为中间体3的纯品；(3)准确称取中间体3、取代苯酚或取代苯胺和碳酸钾溶于DMF，100℃反应10h；反应结束后，乙酸乙酯萃取，有机相蒸干，拌样，柱分离得到中间体4；(4)准确称量起始原料4溶于四氢呋喃，依次加入三甲基硅基乙炔、双(三苯基膦)二氯化钯、碘化亚铜、三乙胺,氮气保护，25℃反应10h；反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，溶液蒸干后用乙酸乙酯溶液萃取三次，滤液蒸干后拌样，柱分离，得中间体5；(5)准确称取中间体5、氢氧化钠溶于甲醇，室温反应10h；反应结束后，过滤，减压蒸干，柱分离得到中间体5；(6)将准确称量的中间体6、叠氮取代基，五水硫酸铜及抗坏血酸钠溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，室温搅拌4-6小时；反应结束后，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相三次，干燥，滤液蒸干拌样，柱分离，乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到目标产物I。本专利技术所述的室温是指20-30℃。3.取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物的抗HIV-1野生株及突变株活性及应用对按照上述方法合成的部分取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物进行了细胞水平的抗HIV-1(IIIB)，单耐药突变株L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K以及双耐药突本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：其中，X为O或NH；Y为C1-C3烷基或直接与R1相连或-CH2CONH-之中的一种；R1为：一侧与1,2,3三氮唑相连，其另一侧为苯环、单取代或双取代的苯环、单取代或双取代的六元杂环、单取代或双取代的五元杂环、单取代或双取代的六元并五元杂环、单取代或双取代的苯并五元杂环或苯并六元杂环以及各种不同长度的烃链结构；R2，R3各自独立的为：H，卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，三氟甲基，氨基或羟基氰基乙烯基。2.如权利要求1所述的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，R1为具有通式(a)或通式(b)或通式(c)的苯环、取代苯环、噻吩环、取代噻吩环或酯链；其中，R4为COOH、CH3COOH、OH、COONH2、SO2NH2、NO2、SO2CH3、Br或F。3.如权利要求1或2所述的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，为具有下列通式的化合物之一：其中，R2、R3同权利要求1或2的通式I所示；Y同权利要求1的通式I所示；R4同权利要求2中通式(a)或通式(b)所示。4.如权利要求3所述的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，为具有下列结构式的化合物之一：5.如权利要求1所述的取代1,2,3三氮唑二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于所述化合物的药学上可接受的盐是盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，周忠霞，展鹏，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37