盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法技术

本发明专利技术盐酸丁咯地尔中间体1,3,5‑三甲氧基苯的合成方法，将三卤代苯与甲醇在催化剂的作用下反应得到1,3,5‑三甲氧基苯。所述反应过程为：1)将甲醇、催化剂混匀，通入保护气，控制压力为5～8个大气压，控制温度至120～145℃，维持20～35min，滴加由三卤代苯和溶剂A组成的溶液B，控制溶液B滴加时间为35～50min，溶液B加毕后开始滴加缚酸剂，控制缚酸剂的滴加时间为5～12min，缚酸剂加毕，升高温度至155～170℃，升高压力至9～12个大气压，然后继续反应7～13h反应结束；2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到3～6倍体积的水中，然后用溶剂C提取，提取液用干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。本发明专利技术合成方法避免使用剧毒有害物，同时具有较高的产率。

Synthesis of Buflomedil Hydrochloride Intermediate 1,3,5-Trimethoxybenzene

The method for synthesizing 1,3,5 trimethoxybenzene, an intermediate of buflomedil hydrochloride, by reacting Trihalogenated benzene with methanol under the action of a catalyst, yields 1,3,5 trimethoxybenzene. The reaction process is as follows: 1) Mixing methanol and catalyst into protective gas, controlling pressure at 5-8 atmospheric pressures, controlling temperature to 120-145 degrees C, maintaining 20-35 minutes, dropping solution B composed of Trihalogenated benzene and solvent A, controlling solution B dropping time for 35-50 minutes, starting to drop acid binding agent after adding solution B, controlling acid binding agent dropping time for 5-12 minutes and acid binding agent finishing. 2) After cooling the system, the solid was removed by filtration, and the filtrate was added to 3-6 times volume of water, then extracted by solvent C. After the extract was dried by desiccant, the product was concentrated and evaporated. The synthesis method of the invention avoids the use of highly toxic and harmful substances and has high yield.

【技术实现步骤摘要】
盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法。
技术介绍
盐酸丁咯地尔(buflomedilhydrochloride)，化学名为4-(1-吡咯烷基)-1-(2,4,6－三甲氧苯基)丁酮盐酸盐，化学结构下所示。为法国Lafon公司开发的治疗脑部及末梢血管障碍的血管扩张药，商品名:Fonzylane，活脑灵等。盐酸丁咯地尔是一种血管活性化合物，具有多重药理作用:阻断α-肾上腺素能受体，松弛血管平滑肌，抑制血小板聚集，改善微循环，提高及改善红细胞变形性及滤过性，降低血粘度，弱钙拮抗作用及增加氧分压等。目前临床广泛用于治疗缺血性脑血管疾病、血管性痴呆及周围血管病等。盐酸丁咯地尔自上市以来，相关研究一直在进行。所以，盐酸丁咯地尔的合成研究也是很有必要的。目前，盐酸丁咯地尔的合成路线，主要有如下两条：有上述可知，1,3,5-三甲氧基苯是合成盐酸丁咯地尔的重要中间体。现有技术中，其合成方法可总结为两条路线：路线A中，需要用金属钠进行与甲醇先反应成甲醇钠，再取代反应得到1,3,5-三甲氧基苯；金属钠太过活泼，不利于安全操作，同时该路线产率较低。路线B中，硫酸二甲酯为剧毒物，不利于安全使用；在用碳酸二甲酯代替后，虽然毒性降低，但是产率仍然较低。
技术实现思路
本专利技术的目的就是针对现有技术中存在的不足，提供一种产率较高的1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，该方法避免使用剧毒有害物，同时具有较高的产率。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，将三卤代苯与甲醇在催化剂的作用下反应得到1,3,5-三甲氧基苯。所述反应过程为：1)将甲醇、催化剂混匀，通入保护气，控制压力为5～8个大气压，控制温度至120～145℃，维持20～35min，滴加由三卤代苯和溶剂A组成的溶液B，控制溶液B滴加时间为35～50min，溶液B加毕后开始滴加缚酸剂，控制缚酸剂的滴加时间为5～12min，缚酸剂加毕，升高温度至155～170℃，升高压力至9～12个大气压，然后继续反应7～13h反应结束；2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到3～6倍体积的水中，然后用溶剂C提取，提取液用干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。所述三卤代苯为1,3,5-三氯苯、1,3,5-三溴苯或者1,3,5-三碘苯。所述催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过500～800目筛，然后于700～850℃活化得到混合物D，将混合物D与葡聚糖凝胶混合研磨，过400～600目筛得到；所述氧化钠与氧化钡的重量比为1:(0.25～0.35)；所述混合物D与葡聚糖凝胶的重量比为1:(40～60)；所述葡聚糖凝胶型号为G-10、G-15或者G-25。步骤1)中，所述保护气为氮气或者氩气；所述缚酸剂为三乙胺、吡啶或者N,N-二异丙基乙胺；所述溶剂A为苯、甲苯或者二甲苯。所述三卤代苯与甲醇的摩尔比为1:(70～110)，所述三卤代苯与催化剂的重量比为1:(0.15～0.27)，所述三卤代苯与溶剂A的用量比为1g:(4.5～8.0)ml，所述三卤代苯与缚酸剂的摩尔比为1:(1.1～1.25)。步骤2)中，所述溶剂C为氯仿或者乙醚；所述干燥剂为无水硫酸镁或者无水硫酸钠。本专利技术反应过程的机理推测如下。本专利技术经过处理的催化剂，相当于固体碱催化剂负载到葡聚糖凝胶上；葡聚糖凝胶本身含有较多得活性氧原子，容易结合氢原子，将甲醇分子吸附至其表面，与同样位于葡聚糖凝胶表面的固体碱发生作用，形成过渡态，示意如下：加入三卤代苯后，在表面与上述过渡态发生反应：苯环上与卤原子相连的碳原子，电子云密度趋向卤原子，带有正电趋势，因此过渡态的氧原子上所含孤对电子，与之发生亲核反应，同时脱掉卤离子和氢离子，得到目标产物；在本专利技术中，高温和高压有利于过渡态的形成和最终产物的生成，同时，加入缚酸剂，能将生成的酸性副产物中和，有利于反应的正向进行。相对于现有技术，本专利技术的优点有：1、反应过程所用各化合物无毒害，操作相对安全；2、反应选择性高，副反应少，反应产率较高，产物纯度较高；3、后处理操作简单，无污染无排放。具体实施方式下面结合具体实施例，对本专利技术作进一步的说明。实施例11,3,5-三甲氧基苯的合成方法，包括以下步骤：1)将甲醇、催化剂混匀，通入氩气，控制压力为7个大气压，控制温度至135℃，维持30min，滴加由1,3,5-三溴苯和甲苯组成的溶液，控制该溶液的滴加时间为45min，溶液加毕后开始滴加三乙胺，控制三乙胺的滴加时间为10min，三乙胺加毕，升高温度至165℃，升高压力至11个大气压，然后继续反应11h反应结束。催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过700目筛后，取筛下物于800℃活化，得到的混合物与葡聚糖凝胶混合研磨，过500目筛得到；氧化钠与氧化钡的重量比为1:0.32；活化后的混合物与葡聚糖凝胶的重量比为1:55；所述葡聚糖凝胶型号为G-25。1,3,5-三溴苯与甲醇的摩尔比为1:95，1,3,5-三溴苯与催化剂的重量比为1:0.22，1,3,5-三溴苯与甲苯的用量比为1g:6.5ml，所述1,3,5-三溴苯与三乙胺的摩尔比为1:1.22。2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到5倍体积的水中，然后用氯仿提取，提取液用无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率99.5％，GC纯度98.9％。实施例21,3,5-三甲氧基苯的合成方法，包括以下步骤：1)将甲醇、催化剂混匀，通入氮气，控制压力为5个大气压，控制温度至120℃，维持20min，滴加由1,3,5-三氯苯和苯组成的溶液，控制溶液滴加时间为35min，溶液加毕后开始滴加吡啶，控制吡啶的滴加时间为5min，吡啶加毕，升高温度至155℃，升高压力至9个大气压，然后继续反应7h反应结束。催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过500目后，取筛下物于700℃活化，然后将活化后的混合物与葡聚糖凝胶混合研磨，过400目筛得到；氧化钠与氧化钡的重量比为1:0.25；活化后混合物与葡聚糖凝胶的重量比为1:40；所述葡聚糖凝胶型号为G-10。1,3,5-三氯苯与甲醇的摩尔比为1:70，1,3,5-三氯苯与催化剂的重量比为1:0.15，1,3,5-三氯苯与苯的用量比为1g:4.5ml，所述1,3,5-三氯苯与吡啶的摩尔比为1:1.1。2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到3倍体积的水中，然后用溶剂乙醚提取，提取液用无水硫酸镁干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率97.2％，GC纯度98.1％。实施例31,3,5-三甲氧基苯的合成方法，包括以下步骤：1)将甲醇、催化剂混匀，通入氩气，控制压力为8个大气压，控制温度至145℃，维持35min，滴加由1,3,5-三碘苯和二甲苯组成的溶液，控制溶液滴加时间为50min，溶液加毕后开始滴加N,N-二异丙基乙胺，控制N,N-二异丙基乙胺的滴加时间为12min，N,N-二异丙基乙胺加毕，升高温度至170℃，升高压力至12个大气压，然后继续反应13h反应结束。催化剂的制备方法为：将氧化钠、氧化钡混合后研磨，过800目后，取筛下物于850℃活化，然后将本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.盐酸丁咯地尔中间体1,3,5‑三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，将三卤代苯与甲醇在催化剂的作用下反应得到1,3,5‑三甲氧基苯。

【技术特征摘要】
1.盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，将三卤代苯与甲醇在催化剂的作用下反应得到1,3,5-三甲氧基苯。2.如权利要求1所述的盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，所述反应过程为：1)将甲醇、催化剂混匀，通入保护气，控制压力为5～8个大气压，控制温度至120～145℃，维持20～35min，滴加由三卤代苯和溶剂A组成的溶液B，控制溶液B滴加时间为35～50min，溶液B加毕后开始滴加缚酸剂，控制缚酸剂的滴加时间为5～12min，缚酸剂加毕，升高温度至155～170℃，升高压力至9～12个大气压，然后继续反应7～13h反应结束；2)将体系冷却后，过滤除去固体，滤液加入到3～6倍体积的水中，然后用溶剂C提取，提取液用干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。3.如权利要求1所述的盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，所述三卤代苯为1,3,5-三氯苯、1,3,5-三溴苯或者1,3,5-三碘苯。4.如权利要求1所述的盐酸丁咯地尔中间体1,3,5-三甲氧基苯的合成方法，其特征在于，所述催化剂的制备方法为：将氧化钠、...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭回，李维平，黄国栋，黄贤键，唐爱发，刘文兰，
申请(专利权)人：深圳市第二人民医院，
类型：发明
国别省市：广东,44