用于控制胃食管反流病的组合物制造技术

本发明专利技术涉及含有作为活性剂的四氢甲基嘧啶羧酸、羟基四氢甲基嘧啶羧酸和/或这些化合物的盐、酯或酰胺的组合物，所述组合物用于治疗和/或预防胃食管反流病、胃粘膜或十二指肠粘膜的炎症和损伤和/或胃溃疡或十二指肠溃疡的方法中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于控制胃食管反流病的组合物本专利技术涉及用于治疗和预防胃食管反流病、胃粘膜或十二指肠粘膜的炎症和损伤和/或胃溃疡或十二指肠溃疡的组合物。胃食管反流病(GERD)，也称为烧心(胃灼热)，是一种常见的现象。在西方工业化国家，这个问题在约10％到20％的成人中每周发生至少一次。在东亚，患病率在2.5％至7.8％之间，在美国，20％的成年人每周受到影响，甚至7％的成年人每天都受到影响。该疾病主要是由于胃的胃酸进入食管所致。除胃酸外，胃的其他内容物进入食管也起作用，例如消化酶胃蛋白酶，蛋白酶是用于消化食物中蛋白质的肽酶。胃蛋白酶强化了胃酸的破坏作用。对于那些受影响的人来说，疾病是一个沉重的负担，一方面是因为它在食管中引起尖锐的灼烧感，另一方面是因为在与人的日常接触中它是令人不愉快的，因为嗳酸难以控制。通常，患者感觉到甚至到达喉咙的灼烧感。采用的普通治疗选项是使用质子泵抑制剂(PPI)，如奥美拉唑和组胺H2受体拮抗剂(H2Ra)。这两种物质都旨在抑制胃酸的产生。另一种治疗选项是施用抗酸剂，即胃酸中和物质。藻酸盐使防止胃酸回流到食管中的粘性泡沫在胃中形成。胃食管反流病通常与贲门功能不全有关。这是将食管与胃分开的括约肌(食管括约肌)的功能障碍，导致胃的内容物回流到食管中。其他原因可能包括胃酸产生过多或食管蠕动缺陷。该问题在夜间特别频繁地发生，即当受影响的人处于卧位时。甜点或消费烟草和酒精也可以促进反流症状的发生。胃食管反流病可表现为非糜烂性反流病(NERD)，其中未发现食管粘膜损伤，但是也可表现为糜烂性反流病(反流性食管炎、糜烂性食管炎(EE)、糜烂性反流病(ERD))。在后者中，食管粘膜明显改变并且可以检测到粘膜损伤。胃和食管之间的过渡区域可能发生出血和溃疡。胃食管反流病的另一个并发症可能是食管狭窄，进而导致吞咽困难。进一步的阶段可能是巴雷特氏(Barrett’s)食管(内短食管(endobrachyesophagus))，其中可以观察到食管上皮的化生转化，食管的多层鳞状上皮在远端区域转化为单层的棱柱状上皮。这种转化可以完全是圆形的，特别是在胃食管过渡即从胃到食管过渡的区域。虽然圆柱状上皮对胃酸和胃酶即胃蛋白酶具有更强的抵抗力，但仍存在发育异常的风险。因此，巴雷特氏食管可能是食管癌(巴雷特氏癌)发展的初级阶段，因此必须仔细检查和监测。此外，巴雷特氏食管可能导致溃疡形成。如上所述，胃食管反流病有多种治疗选项。即使使用目前最有效的治疗方法，即施用质子泵抑制剂，并不总是完全抑制这种疾病的对患者来而言是令人不愉快的症状。除此之外，还可能存在副作用，例如由于矿物质缺乏或肠道炎症导致的骨质疏松症、维生素B12缺乏以及对肝和肾的负面影响。因此，本专利技术的目的是提供适用于治疗和预防胃食管反流病和胃灼热的替代物质或组合物。令人惊讶的是，已发现四氢甲基嘧啶羧酸(ectoine)、羟基四氢甲基嘧啶羧酸(hydroxyectoine)和四氢甲基嘧啶羧酸/羟基四氢甲基嘧啶羧酸的盐、酯和酰胺能够为胃食管反流病和胃灼热带来显著改善。可以证明，四氢甲基嘧啶羧酸能够弥补酸和胃蛋白酶对鳞状上皮细胞的负面影响。还已证明，四氢甲基嘧啶羧酸、羟基四氢甲基嘧啶羧酸以及四氢甲基嘧啶羧酸/羟基四氢甲基嘧啶羧酸的盐、酯和酰胺可以防止胃或肠上皮损伤并提供有关胃或肠上皮损伤的疗法。这特别适用于胃炎的治疗和预防。侵袭性胃酸可以攻击胃粘膜，例如，如果保护性粘液层的产生受到外部因素的干扰。令人惊讶的是，已经证明，四氢甲基嘧啶羧酸及其衍生物能够预防或治疗胃炎。反流性食管炎可导致胃炎。胃炎可导致胃溃疡(ulcusventriculi)的形成，其最终也是由于在胃壁和胃粘膜未充分受到保护而避免胃酸的情况下由于侵袭性胃酸所致。例如，一个有害因素是胃酸过量产生。通常，胃溃疡的形成尤其可归因于胃的胃粘膜损伤；就此而言，保护胃粘膜也防范胃溃疡。四氢甲基嘧啶羧酸、羟基四氢甲基嘧啶羧酸或相应的盐、酯或酰胺也能够预防十二指肠上皮损伤，这就是为什么这些物质非常适合预防和治疗十二指肠粘膜炎症的原因。与胃粘膜类似，这是单层圆柱状上皮。十二指肠是小肠的邻近胃的第一部分。由于它暴露于与诸如胃蛋白酶等消化酶混合的高度腐蚀性的胃内容物下，因此可能发生十二指肠粘膜的炎症和损伤。而且，来自肝和胆囊的胆汁以及胰酶被供应到十二指肠中的食物。十二指肠粘膜损伤可导致十二指肠溃疡(ulcusduodeni)，影响大约2-10％的人的生活。十二指肠溃疡的发展还基于诸如胃酸和某些蛋白酶等攻击粘膜的物质以及诸如足够的粘液形成等保护粘膜因素之间的不平衡。因此，保护十二指肠粘膜对于预防和治疗十二指肠溃疡具有重要意义。已经发现，上文提到的四氢甲基嘧啶羧酸、羟基四氢甲基嘧啶羧酸及其衍生物有效地用于预防胃溃疡和十二指肠溃疡发展目的，并且还有效地用于治疗胃/十二指肠溃疡。即使胃/十二指肠粘膜损伤较小并且尚未导致溃疡的发展，也可以治疗和预防在该区域中发生的任何损伤(糜烂)。四氢甲基嘧啶羧酸和羟基四氢甲基嘧啶羧酸是极端微生物、尤其是嗜盐微生物在胁迫条件下合成的四氢嘧啶衍生物。迄今为止已经描述了四氢甲基嘧啶羧酸和羟基四氢甲基嘧啶羧酸的各种应用或用途，例如作为保湿剂，用于治疗血管渗漏综合征(VLS)(DE102006056766A1)或用于治疗神经性皮炎(DE10330243A1)。四氢甲基嘧啶羧酸的系统名称是2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸，羟基四氢甲基嘧啶羧酸的系统名称是5-羟基-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸。天然L-四氢甲基嘧啶羧酸((S)-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸)的结构如下所示：天然羟基四氢甲基嘧啶羧酸((4S,5S)-5-羟基-2-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-4-羧酸)的结构如下所示：所示立体异构体的使用是优选的，但不是强制性的，即也可以使用其他立体异构体或外消旋体。本专利技术提出的组合物可用于治疗和/或预防胃食管反流病或不同严重程度的胃灼热，即用于治疗非糜烂性反流病以及已经检测到食管粘膜损伤的反流性食管炎。治疗选项包括巴雷特氏食管，其是与癌症风险增加相关的严重疾病。通常，组合物是在大多数情况下用于口服给药的水性溶液。四氢甲基嘧啶羧酸/羟基四氢甲基嘧啶羧酸的药理学上相容的盐包括碱金属或碱土金属盐，特别是钾盐、钠盐、镁盐和钙盐，但也包括与有机碱的盐，例如与无毒脂肪族或芳香族胺的盐。通过使四氢甲基嘧啶羧酸/羟基四氢甲基嘧啶羧酸的羧基与醇或胺反应，能够得到也可以在本专利技术的范围内使用的相关酯或酰胺。在这种情况下，四氢甲基嘧啶羧酸/羟基四氢甲基嘧啶羧酸的COOH基团被羧酸酯官能团COOR或羧酸酰胺官能团CONHR’或CONR’R”代替，其中R、R’、R”彼此独立地代表饱和或不饱和直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷基硫代烷基、芳氧基烷基或芳基硫代烷基。特别是，其可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17或C18烷基。在羟基四氢甲基嘧啶羧酸的情况下，也可以使羟基与不同链长的羧酸反应形成相关的酯。各自的酯或酰胺也可以以离子或两性离子的形式存在，即本专利技术包括使用所述酯或酰胺的盐。同本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物，所述组合物含有作为活性剂的四氢甲基嘧啶羧酸、羟基四氢甲基嘧啶羧酸和/或这些化合物的盐、酯或酰胺，所述组合物用于治疗和/或预防胃食管反流病、胃粘膜或十二指肠粘膜的炎症和损伤和/或胃溃疡或十二指肠溃疡的方法中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.29 DE 102016111882.61.组合物，所述组合物含有作为活性剂的四氢甲基嘧啶羧酸、羟基四氢甲基嘧啶羧酸和/或这些化合物的盐、酯或酰胺，所述组合物用于治疗和/或预防胃食管反流病、胃粘膜或十二指肠粘膜的炎症和损伤和/或胃溃疡或十二指肠溃疡的方法中。2.根据权利要求1所述用途的组合物，其特征在于所述胃食管反流病是反流性食管炎。3.根据权利要求1所述用途的组合物，其特征在于所述胃食管反流病是非糜烂性反流病。4.根据权利要求1所述用途的组合物，其特征在于，所述胃食管反流病是Barret食管。5.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·比尔施泰因，
申请(专利权)人：比托普股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE