肿瘤内静脉形成促进剂制造技术

本发明专利技术提供：以磷脂酰胆碱为有效成分的、具有促进肿瘤血管的静脉化的作用的静脉形成促进剂、具有扩张肿瘤血管直径的作用的血管直径扩张剂、具有不借助溶血磷脂受体而使肿瘤血管连接的作用的血管连接促进剂、具有不借助溶血磷脂受体而促进白细胞向肿瘤区域整体浸润的作用的白细胞浸润促进剂及肿瘤免疫活化剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肿瘤内静脉形成促进剂
本专利技术涉及以磷脂酰胆碱为有效成分的静脉形成促进剂、血管直径扩张剂、血管连接促进剂、白细胞浸润促进剂及肿瘤免疫活化剂。
技术介绍
正常组织的血管形成始于通过脉管形成的过程来构建循环网络。该脉管形成的过程包括：血管内皮细胞的产生、基于内皮细胞的管腔形成、通过壁细胞覆盖内皮细胞而实现的血管的成熟化。现有血管形成后的由于发生炎症、低氧而引起的新的血管形成受到血管新生(出芽性血管形成)过程的诱导。肿瘤内形成的血管也受到后者血管新生过程的诱导。氧、养分向肿瘤细胞的供给通过诱导肿瘤中的血管形成而成为可能。因此正在进行通过抑制肿瘤的血管新生来抑制肿瘤增大的治疗方法的开发。1971年发现，由肿瘤分泌的因子会由现有的血管向肿瘤内诱导血管(非专利文献1)。该因子已被鉴定为血管内皮生长因子(VEGF；vascularendothelialgrowthfactor)。VEGF活化血管内皮细胞中表达的VEGF受体(VEGFR1、2、3)，特别是活化VEGFR2，与血管内皮细胞的增殖、管腔形成有关。关于VEGF，首先开发了中和抗体并很快地在临床中作为血管新生抑制剂使用(非专利文献2)。但是，已经明确VEGF中和抗体在单独使用时并不发挥抗肿瘤效果。此外，已经明确其后开发的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂在单独使用时也不发挥抗肿瘤效果。而另一方面，在临床上已经明确了这样的血管新生抑制剂和抗癌剂并用则发挥比抗癌剂单独时更优良的效果。通过基础医学方法对血管新生抑制剂和抗癌剂的并用所产生的治疗效果进行分析，提示了：该并用效果是由于血管新生抑制剂使肿瘤内血管的一部分正常化，结果使抗癌剂向肿瘤内的递送得到改善(非专利文献3)。正常血管的管腔通过血管内皮细胞和壁细胞的粘附而在结构上稳定化。血管内皮细胞间通过VE-钙粘蛋白、密封蛋白5、整联蛋白、间隙连接蛋白等各种粘附因子而紧密粘附，以不使物质、细胞轻易从血管内漏出到血管外的方式受到控制。在正常血管的内皮细胞与壁细胞之间形成有粘附带，正常血管借助内皮细胞与壁细胞之间的分子交换来控制血管通透性。另外，对于正常血管而言，通常左侧和右侧的血管显示出平行的走行性。另一方面，在肿瘤的血管中观察到各种异常。具体而言，肿瘤内血管的通透性亢进，具有曲折、扩张、无序的血管分支，一部分呈囊状。在肿瘤内血管中，血管内皮细胞本身也呈异常形态。另外，内衬的壁细胞在肿瘤中心部非常稀疏，与内皮细胞的粘附也弱，壁细胞内衬在多个区域中是缺损的。这些异常大多是由于肿瘤内的VEGF分泌过度而引起的。VEGF是血管内皮细胞的强力增殖因子，并且抑制血管内皮细胞彼此的粘附而使血管通透性亢进。当该状态持续时，在肿瘤深处，血清成分、成纤维细胞集积，肿瘤深处的间质压变得非常高。其结果是，血管内压与肿瘤深处的组织压的差异消失，药剂等无法从血管内被递送到组织内。进而，淋巴细胞等免疫细胞的肿瘤内流入也受到抑制。当免疫细胞的肿瘤内流入受到抑制时，不能对癌细胞诱导细胞死亡。当阻断来自VEGF的细胞内信号时，血管内皮细胞彼此的粘附得以恢复，血管通透性的亢进状态正常化。其结果是，血管内压高于肿瘤深处的组织压，抗癌剂、免疫细胞能够从血管内被递送到组织。认为正是因此血管新生抑制剂与抗癌剂的并用发挥比抗癌剂单独使用时更优良的效果。另外，由于免疫细胞的流入得到改善，从而还存在不使用抗癌剂也能诱导癌缩小的可能性。因此认为，改善肿瘤内的血管通透性而诱导药剂向肿瘤内的递送的手段是癌症的有效治疗方法。另一方面，提示了：血管新生抑制药抑制血管内皮细胞的生存、诱导血管内皮细胞和与其有相互作用的血管壁细胞的细胞死亡，促进肿瘤内的缺血状态。肿瘤内的低氧状态可能诱导癌细胞的恶性化、促进癌的浸润和转移这一点已被指出。另外还报道了：血管新生抑制药对正常组织的血管也造成损伤，引起血压升高、肺出血、肾损伤等严重副作用(非专利文献4、5)。因此，期待开发出不使肿瘤血管萎缩、不影响正常血管、使肿瘤血管的通透性正常化的药剂。本专利技术人发现了以下情况并提出了专利申请：当对在皮下形成有肿瘤的小鼠给药溶血磷脂酸(LPA)时，LPA活化LPA受体，从而诱导肿瘤血管的网络构建而使其正常化为网状结构，使血管内腔平滑化，使血管通透性正常化(专利文献1)。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2015/152412号非专利文献非专利文献1：FolkmanJ,etal:Isolationofatumorfactorresponsibleforangiogenesis.JExpMed133:275-288,1971非专利文献2：GerberHP,FerraraN.Pharmacologyandpharmacodynamicsofbevacizumabasmonotherapyorincombinationwithcytotoxictherapyinpreclinicalstudies.CancerRes65；671-680,2005非专利文献3：JainRK:Normalizationoftumorvasculature:Anemergingconceptinantiangiogenictherapy.Science307:58-62,2005非专利文献4：EbosJMLetal.Acceleratedmetastasisaftershort-termtreatmentwithapotentinhibitoroftumorangiogenesis.CancerCell15:232-239,2009非专利文献5：Paez-RibesMetal.Antiangiogenictherapyelicitsmalignantprogressionoftumorstoincreasedlocalinvasionanddistantmetastasis.CancerCell12:220-231,2009.
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术的课题在于，发现不影响正常血管、使肿瘤内部的断开的血管连接且促进静脉形成、从而诱导免疫细胞向肿瘤内的浸润的物质，并提供该物质的新用途。用于解决问题的方法本专利技术为了解决上述问题而包含以下的各专利技术。[1]一种静脉形成促进剂，其特征在于，以磷脂酰胆碱为有效成分，具有促进肿瘤血管的静脉化的作用。[2]根据上述[1]所述的静脉形成促进剂，其特征在于，具有扩张肿瘤血管直径的作用和/或使肿瘤血管连接的作用。[3]根据上述[1]或[2]所述的静脉形成促进剂，其中，磷脂酰胆碱为1种磷脂酰胆碱或2种以上磷脂酰胆碱的混合物。[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的静脉形成促进剂，与癌症免疫疗法组合使用。[5]根据上述[4]所述的静脉形成促进剂，其中，癌症免疫疗法为免疫抑制解除疗法和/或免疫细胞输注疗法。[6]根据上述[5]所述的静脉形成促进剂，其中，免疫抑制解除疗法中使用的免疫检查点抑制剂为抗CTLA-4抗体、PD-1阻断药、抗PD-1抗体、PD-L1阻断药或抗PD-L1抗体。[7]一种血管直径扩张剂，其特征在于，以磷脂酰胆碱为有效成分，具有扩张肿瘤血管直径的作用。[7-2]根据上述[7]所述的血管直径扩张剂，其中，磷脂酰胆碱为1种磷脂酰胆碱或2种以上磷脂酰胆碱的混合物。[7-3]根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种静脉形成促进剂，其特征在于，以磷脂酰胆碱为有效成分，具有促进肿瘤血管的静脉化的作用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.17 JP 2016-1212831.一种静脉形成促进剂，其特征在于，以磷脂酰胆碱为有效成分，具有促进肿瘤血管的静脉化的作用。2.根据权利要求1所述的静脉形成促进剂，其特征在于，具有扩张肿瘤血管直径的作用和/或使肿瘤血管连接的作用。3.根据权利要求1或2所述的静脉形成促进剂，其中，磷脂酰胆碱为1种磷脂酰胆碱或2种以上磷脂酰胆碱的混合物。4.根据权利要求1～3中任一项所述的静脉形成促进剂，其与癌症免疫疗法组合使用。5.根据权利要求4所述的静脉形成促进剂，其中，癌症免疫疗法为免疫抑制解除疗法和/或免疫细胞输注疗法。6.根据权利要求5所述的静脉形成促进剂，其中，免疫抑制解除疗法中使用的免疫检查点抑制剂为抗CTLA-4抗体、P...

【专利技术属性】
技术研发人员：高仓伸幸，永野大辅，
申请(专利权)人：国立大学法人大阪大学，
类型：发明
国别省市：日本,JP