噻唑氨基苯甲酰胺乙酸衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种具备抗肿瘤活性的噻唑氨基苯甲酰胺乙酸衍生物，其能够用于制备抗癌药物，特别是作为Bcr‑Abl酪氨酸激酶抑制剂，尤其是可作为T315I突变的Bcr‑Abl酪氨酸激酶抑制剂。

Thiazole Aminobenzamide Acetic Acid Derivatives and Their Applications

The invention discloses a thiazole aminobenzylamide acetic acid derivative with anti-tumor activity, which can be used to prepare anti-cancer drugs, especially as a Bcr Abl tyrosine kinase inhibitor, especially as a Bcr Abl tyrosine kinase inhibitor with T315I mutation.

【技术实现步骤摘要】
噻唑氨基苯甲酰胺乙酸衍生物及其用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一系列噻唑氨基苯甲酰胺乙酸衍生物、其制备方法及其用途。
技术介绍
慢性粒细胞白血病(CML)，是一种起源于造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%~20%，为最常见的骨髓增殖性疾病。其发病根源来自于9号染色体上的原癌基因c-Abl与22号染色体上的Bcr基因融合形成的Bcr-Abl基因。目前，已经证实了Bcr-Abl酪氨酸激酶是治疗CML最理想的分子靶点（Blood,1996,87:3036-3038；Blood,2000,96:343-356）。围绕着Bcr-Abl酪氨酸激酶，药物工作者们进行了各种努力。目前，成功上市的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂有伊马替尼、尼洛替尼、拉多替尼、达沙替尼、舒博替尼和普纳替尼。其中，伊马替尼为第一代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，为治疗CML的一线药物，但不同时期的病人，长期服用后会有一部分产生耐药性。耐药可能由多种机制引起，其中，Bcr-Abl点突变是最常见也是影响最大的耐药机制（NatRevDrugDiscov,2007,6(10):834-848）。尼洛替尼、拉多替尼、达沙替尼和博舒替尼为第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。与伊马替尼相比，能够解决大多数突变体产生的耐药，但却不能有效解决T315I突变引起的耐药（AnnOncol,2007,18(6):42-46；EurJCancer,2010,46(10):1781-1789；Haematologica,2014,99(7):1191-1196）。普纳替尼为第三代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，能够有效解决T315I突变引起的耐药（CancerCell,2009,16(5):401-412）。但普纳替尼会产生严重及致死性血栓和血管狭窄性疾病，并可诱发心脏病、心肌梗死、中风、四肢缺血甚至组织坏死等并发症（中国药物警戒,2017,14(4):218-221）。T315I突变发生在Bcr-Abl激酶结构域中被称为“gatekeeper”的315位，野生型Bcr-Abl中的苏氨酸（Thr）被异亮氨酸（Ile）所取代。野生型Bcr-Abl中Thr315可以与伊马替尼和尼洛替尼等形成一个关键的氢键，而当它被Ile315取代后，这个关键的氢键就无法形成。除此之外，突变之后的Ile315由于体积较大，会与伊马替尼产生空间位阻，从而使其对野生型Bcr-Abl有效而对Bcr-AblT315I无效（CancerCell,2002,2(2):117-125；BioorgMedChemLett,2008,18:4907-4912；Leukemia,2004,18(8):1321-1331）。研究普纳替尼与Bcr-AblT315I的作用发现：普纳替尼结构中的炔键与Thr315和Ile315均不形成氢键，且由于结构较小而不与Ile315产生空间位阻（药学进展,2014,38(5):333-339；CancerCell,2009,16(5):401-412）。本专利技术的专利技术人在前期工作中，设计、合成了系列2-氨基噻唑类化合物，活性测试结果表明其具有良好的抗肿瘤活性（CN102319244A、CN102675303、CN1080031152A、CN107459513A）。因而专利技术人想到将2-氨基噻唑基团结合到分子结构中，期望能够得到可作为T315I突变的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，同时能够降低对人体的毒副作用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：提供了一类噻唑氨基苯甲酰胺乙酸衍生物，其可作为T315I突变的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。本专利技术的第一个方面，是提供一类通式I化合物及其药学上可接受的盐，具有如下结构：I其中：R1各自独立地选自卤素、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；R3选自氢、-OH、-NO2、-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷基；n选自0、1、2、3或4。优选地，R1各自独立地选自卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基，更优选为甲基、氯、氟、羟基、三氟甲基；n选自0、1或2，优选为0或1。优选地，R2选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，更优选为甲基、乙基、三氟甲基。优选地，R3选自氢、-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、苄基，更优选为氢、苄基。更优选地，本专利技术所述的式I化合物，其选自如下化合物：。本专利技术的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其反应路线如下：；其中，R1、R2、R3和n的定义如前所述，R4选自C1-C6烷基或C1-C6卤代的烷基。本专利技术的制备方法具体还包括如下反应步骤：步骤一：向反应器中加入硫氰酸铵和丙酮，搅拌均匀，然后滴加苯甲酰氯,溶液由澄清变为白色浑浊液，加热至回流，分批加入间氨基苯甲酸，待反应完毕后，冷却，过滤，将所得固体干燥，得3-（3-苯甲酰基硫脲基）苯甲酸；步骤二：向反应瓶中加入3-（3-苯甲酰基硫脲基）苯甲酸和碱性水溶液，使pH=13，搅拌，加热回流，直至反应完毕，冷却至室温，加入稀盐酸，将pH调到2，静置24h，析出固体，过滤，将固体干燥，得3-羧基苯基硫脲；步骤三：向反应瓶中加入3-羧基苯基硫脲、取代的2-Br-1-苯基烷基酮和冰醋酸，搅拌均匀，加热至回流，反应完毕后，趁热除去反应瓶中的不溶固体，旋蒸部分溶剂，放入通风厨中常温冷却24h，析出固体，过滤，将所得固体干燥，得中间体噻唑氨基苯甲酸衍生物；步骤四：在冰浴条件下加入中间体噻唑氨基苯甲酸衍生物、EDCI、HOBT和无水乙醇至反应瓶中，反应2-4h，加入盐酸盐、DIPEA、DMAP和DMF继续冰浴反应半小时，之后改为室温反应，直至反应完毕，再边搅拌边缓慢加入冰水，直到溶液由澄清变为浑浊，室温搅拌0.5-1.5h，再放入冰箱析出白色固体，过滤，将所得固体干燥，得式I化合物；步骤五：向反应瓶中加入中间体4、无水乙醇和蒸馏水，用稀NaOH调节pH至为11-13，37℃搅拌，反应过程监控pH，低于10时及时调为11-13。TLC监测反应进程，反应完毕后，过滤，弃滤渣，滤液用稀HCl调pH为2-3，放入冰箱析出固体，过滤，干燥得式I化合物。优选地，步骤一的间氨基苯甲酸、硫氰酸铵和苯甲酰氯的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5，优选为1:1.2:1.3；优选地，步骤二碱性水溶液为10%NaOH水溶液，稀盐酸浓度为4mol/L；优选地，步骤三的3-羧基苯基硫脲和取代的2-Br-1-苯基烷基酮的摩尔比为1:1-1.2，优选为1:1；优选地，步骤四中与的摩尔比为1-2:1，优选为1.5:1；优选地，步骤五中反应过程中的pH优选为12，后处理过程中的pH优选为2-3，稀NaOH为5%-30%的NaOH水溶液，稀HCl为5%-15%的盐酸溶液。本专利技术的另一方面提供一种药物组合物，其包含本专利技术所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：I其中：R1各自独立地选自卤素、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；R3选自氢、-OH、-NO2、-CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C6-C10芳基C1-C6烷基；n选自0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，R1各自独立地选自卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基，优选为甲基、氯、氟、羟基、三氟甲基；n选自0、1或2，优选为0或1。3.如权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，R2选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，优选为甲基、乙基、三氟甲基；R3选自氢、-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、苄基，优选为氢、苄基。4.如权利要求1或2所述的式I化合物，其选自如下化合物：。5.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其反应路线如下：；其中，R1、R2、R3和n的定义如权利要求1所述，R4选自C1-C6烷基或C1-C6卤代的烷基。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于包括如下反应步骤：步骤一：向反应器中加入硫氰酸铵和丙酮，搅拌均匀，然后滴加苯甲酰氯,溶液由澄清变为白色浑浊液，加热至回流，分批加入间氨基苯甲酸，待反应完毕后，冷却，过滤，将所得固体干燥，得3-（3-苯甲酰基硫脲基）苯甲酸（即中间体1）；步骤二：向反应瓶中加入3-（3-苯甲酰基硫脲基）苯甲酸和碱性水溶液，使pH=13，搅拌，加热回流，直至反应完毕，冷却至室温，加入稀盐酸，将pH调到2，静置24h，析出固体，过滤，将固体干燥，得3-羧基苯基硫脲（即中间体2）；步骤三：向反应瓶中加入3-羧基苯基硫脲、取代的2-Br-1-苯基烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭俊梅，刘娟，曹轩，黄红林，贺冬秀，谢志忠，喻翠云，李娜，罗景顺，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43