4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4,5‑二取代‑2‑胺基噻唑化合物的合成方法，依次包括以下步骤：将硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物在溶剂存在的条件下于40±5℃反应，所得的反应液用水和乙酸乙酯萃取后，所得的有机层经洗涤、干燥、旋转蒸发仪浓缩；将所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5‑二取代‑2‑胺基噻唑化合物。采用本发明专利技术的方法合成4,5‑二取代‑2‑胺基噻唑化合物，具有原料易得、反应条件温和、收率高、后处理方便等技术优势。

【技术实现步骤摘要】
4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成方法
本专利技术化合物的合成方法，主要涉及4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成方法。
技术介绍
噻唑类化合物是一类广泛分布且具有重要生物活性的五元杂环化合物，在众多领域具有广阔的应用，特别是2-氨基噻唑类化合物，在医药领域中有着广泛的应用，应用于抗细菌、抗真菌、抗癌、抗病毒、抗炎、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫等药物的结构中，如抗生素药物头孢克肟、抗癌药物达沙替尼、抗寄生虫药物硝唑尼特、消炎药物美洛昔康，除此之外还用于农药、材料、环境检测等领域。由于2-氨基噻唑类化合物具有重要的应用价值，目前已经报道了一些关于它的合成方法。其中最经典的合成方法是Hantzsch环缩合法(HantzschA,WeberJH.ChemischeBerichte.1887,20,3118)，它以α-卤代酮/醛和取代硫脲为原料，缩合得2-氨基噻唑化合物(式1)。但是上述合成方法反应时间较长，产率较低，后人对Hantzsch合成法进行了大量的改进。George等(GeorgeWK,ArjunRM.TetraheronLett.2006,47,5171)报道了在微波辐射下，取代硫脲和α-溴代酮在乙醇中反应5min得到不同取代基的2-胺基噻唑类化合物(式2)。Kallikat等报道了一种固相合成法，利用固相支持的胺与氨基硫羰基脒制备成固相支持的脒基硫脲，再与α-溴代酮反应得到不同取代基的2-胺基噻唑类化合物(式3)。Mitsuo等(MitsuoK.TetrahedronLett.2002,43,1717)以α-卤代酮为原料用KSCN/SiO2-RNH3OAc/Al2O3载体一锅法制备得到不同取代基的2-胺基噻唑类化合物(式4)。除了Hantzsch合成法及其改进外，Pradip等(PradipKS,etal.Tetrahedron,2008,64,11074)以异硫氰酸与带酯基的炔基胺为原料进行分子内硫杂迈克尔加成反应，得到2-胺基噻唑类化合物(式5)。尽管2-胺基噻唑类化合物合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、反应条件苛刻、环境污染、成本较高、产品收率低、后处理困难等问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种所用原料易得、反应条件温和、收率高、后处理方便的4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物合成方法。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成方法，依次包括以下步骤：1)、将硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物在溶剂存在的条件下于40±5℃反应，反应时间为16～20小时；硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物的摩尔比为1：3：3；所述硝基环氧类化合物的结构式为：所述R1为苯基、4-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基，R2为甲基、乙基；所述硫氰酸钾为：KSCN；所述胺类化合物为：H2N-R3；所述R3为苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基；2)、步骤1)所得的反应液用水和乙酸乙酯萃取后，所得的有机层(位于上层)经洗涤(用饱和食盐水洗涤)、干燥、旋转蒸发仪浓缩；3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物；其结构式为：所述R1为苯基、4-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基，R2为甲基、乙基，R3为苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基。作为本专利技术的4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成方法的进一步改进：所述溶剂为正丙醇。一般而言，每1mmol的硝基环氧类化合物配用约5ml的溶剂。作为本专利技术的4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成方法的改进：所述步骤3)的硅胶柱层析为：以石油醚：乙酸乙酯＝10:1～8:1的体积比作为洗脱液。本专利技术为4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成提供一种新的方法，即将硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物一锅法于40±5℃进行环合反应，高收率(最高收率88％)得到目标化合物4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物。本专利技术的合成路线如式6所述。其中R1为苯基、4-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基，R2为甲基、乙基，R3为苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基。硝基环氧类化合物(Ⅰ)、硫氰酸钾(Ⅱ)和胺类化合物(Ⅲ)在溶剂存在下于40±5℃反应，得到目标物(Ⅳ)，所用溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所得产物通过硅胶柱层析得到纯化合物。本专利技术提供的4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物合成方法具有以下特点：(1)本方法无需使用任何添加剂，对环境污染较小，经济环保；(2)反应条件温和，无需高温，只需在40℃左右搅拌即可，安全方便；(3)反应为“一锅法”，步骤简单易操作；(4)收率高，大部分产物收率在80％以上；(5)能得到三个位置取代的产物。硝基环氧类化合物是一类具有特殊性质的合成子，其具有潜在的两个位置邻近的亲电中心且化学性质活泼，与硫氰酸钾和胺类化合物参与的反应一般比较温和。因此，本专利技术以硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物为原料，在温和条件下合成4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物。此合成方法条件温和且具有通用性；部分化合物结构新颖(实施条例2-m2、3-m3、4-m4、5-m5、6-m6、8-m8)，未见文献报道。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：实施例1、4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑(m1)将2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷179.1mg(1mmol)、硫氰酸钾291.5mg(3mmol)，正丙醇5ml，加至反应瓶中，室温(10～25℃)搅拌反应，TLC检测反应(石油醚：乙酸乙酯＝20:1的体积比)，当TLC检测反应结果为2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷消失时，加入苯胺279.4mg(3mmol)，40±5℃搅拌反应18小时。反应结束后，加入60ml水，用3×20mL乙酸乙酯萃取三次，有机层(位于上层)合并后用3×20mL饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠(2.0g)干燥30分钟，旋转蒸发仪浓缩直至基本上无溜出液时，得浓缩物；浓缩物柱层析，以石油醚：乙酸乙酯＝9:1(体积比)作为洗脱剂，所述柱层析的具体工艺参数如下：选用装有30g200-300目硅胶作为层析柱；以石油醚：乙酸乙酯＝9:1作为洗脱剂；流速为2mL/min；收集第2.5h～3.5h的洗脱液；然后经旋转蒸发仪除去溶剂(洗脱剂)后，得到白色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑231.7mg，收率87％。该4-甲基-5-苯基-2-苯基氨基噻唑：Whitepowder；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.43-7.33(m,8H),7.30-7.26(m,1H),7.10-7.06(m,1H),2.39(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ162.89,143.34,140.46,132.63,129.53,128.84,128.66,126.91,123.14,120.21,118.62,16.29.HRMS(ESI):m/zcalcdforC16H14N2S[M+H]+:267.0950,found:267.0956.以下为不同条件的对照实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.4,5‑二取代‑2‑胺基噻唑化合物的合成方法，其特征是依次包括以下步骤：1)、将硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物在溶剂存在的条件下于40±5℃反应，反应时间为16～20小时；硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物的摩尔比为1：3±0.1：3±0.1；所述硝基环氧类化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.4,5-二取代-2-胺基噻唑化合物的合成方法，其特征是依次包括以下步骤：1)、将硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物在溶剂存在的条件下于40±5℃反应，反应时间为16～20小时；硝基环氧类化合物、硫氰酸钾、胺类化合物的摩尔比为1：3±0.1：3±0.1；所述硝基环氧类化合物的结构式为：所述R1为苯基、4-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基，R2为甲基、乙基；所述硫氰酸钾为：KSCN；所述胺类化合物为：H2N-R3；所述R3为苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基；2)、步骤1)所得的反应液用水和乙酸乙酯萃取...

【专利技术属性】
技术研发人员：章国林，竺越，王其林，俞永平，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33