大麻素前药的生物合成制造技术

本发明专利技术提供了用于生产大麻素前药的方法。还描述了所述前药的可药用组合物和用于大规模生产所述前药的系统。

Biosynthesis of Cannabinoid Prodrugs

The present invention provides a method for producing cannabinoid prodrug. The medicinal composition of the precursor and the system for mass production of the precursor are also described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大麻素前药的生物合成优先权声明本申请要求2016年4月15日提交的美国临时申请No.62/323,296的优先权权益；本申请还要求2016年4月25日提交的美国临时申请No.62/327,212的优先权权益，其内容整体并入本申请。
本专利技术涉及可药用大麻素前药的生物合成。还描述了大麻素的合成中涉及的酶的生产和操作，并且出乎意料地发现pH影响使用本专利技术方法生产的大麻素前药的比例。
技术介绍
大麻素是在属于大麻(Cannabaceae)科的一年生植物大麻(Cannabissativa)中存在的萜酚化合物。该植物包含多于400种化学物质和约70种大麻素。后者主要积聚在腺毛中。天然产生的大麻素中最具活性的是四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)，其用于治疗多种医学病症，包括青光眼、AIDS消瘦、神经性疼痛、与多发性硬化相关的痉挛状态的治疗、纤维肌痛和化疗引起的恶心。THC在变态反应、炎症、感染、癫痫、抑郁、偏头痛、双相障碍、焦虑障碍、药物依赖和药物戒断综合症的治疗中也有效。另外的活性大麻素包括大麻二酚(cannabidiol，CBD)(THC的异构体)，其是已知针对急性和慢性神经变性提供保护的强效抗氧化剂和抗炎化合物。大麻萜酚(cannabigerol，CBG)是在大麻中以高浓度存在的另一种大麻素。CBG是高亲和力的α2-肾上腺素能受体激动剂和中等亲和力的5-HT1A受体拮抗剂。CBG是低亲和力的CB1受体拮抗剂，并且具有抗抑郁活性。另一种植物大麻素大麻色烯(cannabichromene，CBC)具有抗炎、抗真菌和抗病毒特性。植物大麻素已被用作治疗多种疾病的治疗剂，并且在植物中可在植物对致病因子的防御机制中发挥类似的作用。尽管其已知的有益效果，但由于与大规模种植和维持植物相关的高成本和从植物组织中提取、分离和纯化大麻素中的困难，大麻素的治疗用途受到阻碍。因此，需要开发允许以治疗用途所需的量大规模生产大麻素和大麻素前药的方法。本专利技术解决了这种需要。
技术实现思路
本专利技术提供了用于合成大麻素前药的方法。还描述了本专利技术前药的代表性实例，其可施用于需要基于大麻素之治疗的患者，例如用于治疗例如青光眼、慢性疼痛、AIDS的病症以及用于癌症的治疗。在一个实施方案中，本专利技术提供了用于生产式II或式III的大麻素前药的方法：其包括(a)使根据式I的化合物与大麻素合酶接触以生产根据式II或式III的化合物；以及(b)任选地使式II或式III化合物脱羧。对于式I、式II和式III化合物，取代基R和R3各自独立地选自-H、乙酰基、丙酰基、3-羟基-2-甲基丙酰基、TMS、TBDMS、苄基、-C(O)[CH2]x-C(O)OH、-C(O)[CH2]x-OR4、-C(O)[CHR4]x-C(O)OH、-C(O)[CHR4]x-OR5、-C(O)[CR4R5]x-OR6、-C(O)O[CH2]x-OR4、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]x-OR4、-C(O)-C(O)-[OCH2CH2]x-OR4、-C(O)[CH2]x-NR4R5、-C(O)O[CH2]x-NR4R5、-C(O)-NH-[CH2]x-NR4R5、-C(O)[CH2]x-N+(R4)(R5))(R6)X-、-C(O)O[CH2]x-N+(R4)(R5))(R6)X-、-C(O)-NH-[CH2]x-N+(R4)(R5))(R6)X-、L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-P(O)[OY](OZ)和-P(O)[NR4NR5][OY]。式I、式II和式III中的取代基R1为-H、-COOH、-COORa或-(CH2)nCOOH，而R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基。对于一些式II或式III化合物，取代基R或R3为-C(O)[CHR4]x-C(O)OH、-C(O)[CHR4]x-OR5、-C(O)[CR4R5]x-OR6、-C(O)O[CH2]x-OR4、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]x-OR4或-C(O)-C(O)-[OCH2CH2]x-OR4。对于这样的化合物，取代基R4和R5各自独立地为-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)或N(CH3)2。对于某些其他式II或III化合物，取代基R4和R5各自独立地为-H或(C1-C5)烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基。取代基R4、R5和R6各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基。在一个实施方案中，R4和R5各自独立地为-H或(C1-C5)烷基并且基团-NR4R5为-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)或N(CH3)2。根据另一个实施方案，R4和R5为甲酰基或乙酰基并且基团-NR4R5为-NH[C(O)H]和-NH[C(O)CH3]。对于式I、II和III化合物，取代基Ra为(C1-C10)烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。对于一些式I、式II和式III化合物，变量“X”为来自可药用酸的反荷离子，而变量“Y”和“Z”各自独立地选自-H、(C1-C5)烷基、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子、甲基铵阳离子和可药用碱。对于根据本专利技术的化合物，下标“x”和“n”选自0、1、2、3、4、5和6。在一个实施方案中，对于根据本专利技术的化合物，取代基R选自-C(O)[CH2]x-C(O)OH、-C(O)[CH2]x-OR4、-C(O)[CH2]x-NR4R5和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]x-OR4，取代基R1为-COOH并且R2为(C1-C10)烷基，例如丙基或戊基基团。对于某些式I、式II和式III化合物，R为-C(O)[CH2]x-OR4，下标“x”为1、2、3或4，并且R4为-H或(C1-C5)烷基。在一个实施方案中，R为-C(O)-CH2-[OCH2CH2]x-OR4，下标“x”为1、2、3或4并且取代基R4为甲基。根据另一个实施方案，取代基R为-C(O)[CH2]x-NR4R5，下标“x”为1、2、3或4并且取代基基团R4和R5各自独立地为-H或(C1-C5)烷基，例如甲基或乙基。本专利技术还提供了根据式IV或式V的大麻素前药。对于式IV和式V化合物，R7和R10各自独立地选自-H、乙酰基、丙酰基、3-羟基-2-甲基丙酰基、四氢吡喃基、-C(O)[CH2]x-C(O)OH、-C(O)[CH2]x-OR11、-C(O)[CHR11]x-C(O)OH、-C(O)[CHR11]x-OR12、-C(O)[CR11R12]x-OR13、-C(O)O[CH2]x-OR11、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]x-OR11、-C(O)-C(O)-[OCH2CH2]x-OR11、-C(O)[CH2]x-NR11R12、-C(O)O[CH2]x-NR11R12、-C(O)-NH-[CH2]x-NR11R12、-C(O)[CH2]x-N+(R11)(R12))(R13)X-、-C(O)O[CH2]x-N+(R11)(R12))(R13)X-、-C(O)-NH-[CH2]x-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于生产式II或式III的大麻素前药的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.15 US 62/323,296;2016.04.25 US 62/327,2121.用于生产式II或式III的大麻素前药的方法：其包括(i)使根据式I的化合物与大麻素合酶接触以生产根据式II或式III的化合物；以及(ii)任选地使式II或式III化合物脱羧；其中R和R3各自独立地选自-H、乙酰基、丙酰基、3-羟基-2-甲基丙酰基、TMS、TBDMS、苄基、四氢吡喃、-C(O)[CH2]x-C(O)OH、-C(O)[CH2]x-OR4、-C(O)[CHR4]x-C(O)OH、-C(O)[CHR4]x-OR5、-C(O)[CR4R5]x-OR6、-C(O)O[CH2]x-OR4、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]x-OR4、-C(O)-C(O)-[OCH2CH2]x-OR4、-C(O)[CH2]x-NR4R5、-C(O)O[CH2]x-NR4R5、-C(O)-NH-[CH2]x-NR4R5、-C(O)[CH2]x-N+(R4)(R5))(R6)X-、-C(O)O[CH2]x-N+(R4)(R5)(R6)X-、-C(O)-NH-[CH2]x-N+(R4)(R5))(R6)X-、L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-P(O)[OY](OZ)和-P(O)[NR4NR5][OY](OZ)；R1为-H、-COOH、-COORa或-(CH2)nCOOH；R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基；R4、R5和R6各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基、-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、N(CH3)2、-NH[C(O)H]、-NH[C(O)CH3]和(C1-C5)烷基；Ra为(C1-C10)烷基；“X”为来自可药用酸的反荷离子；“Y”和“Z”各自独立地选自-H、(C1-C5)烷基、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子、甲基铵阳离子和可药用碱；并且下标“x”和“n”独立地选自0、1、2、3、4、5和6。2.权利要求1所述的方法，其中R1为-COOH，并且R2为(C1-C10)烷基。3.权利要求2所述的方法，其中R2为丙基或戊基。4.权利要求2所述的方法，其中R选自-C(O)[CH2]x-C(O)OH、-C(O)[CH2]x-OR4、-C(O)[CH2]x-NR4R5和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]x-OR4。5.权利要求4所述的方法，其中R为-C(O)[CH2]x-OR4，下标“x”为1、2、3或4并且R4为-H或(C1-C5)烷基。6.权利要求4所述的方法，其中R为-C(O)-CH2-[OCH2CH2]x-OR4，R4为甲基并且下标“x”为1、2、3或4。7.权利要求4所述的方法，其中R为-C(O)[CH2]x-NR4R5并且下标“x”为1、2、3或4。8.权利要求7所述的方法，其中R4和R5各自独立地为-H或(C1-C5)烷基。9.根据式IV或式V的大麻素前药其中R7和R10各自独立地选自-H、乙酰基、丙酰基、3-羟基-2-甲基丙酰基、四氢吡喃基、-C(O)[CH2]x-C(O)OH、-C(O)[CH2]x-OR11、-C(O)[CHR11]x-C(O)OH、-C(O)[CHR11]x-OR12、-C(O)[CR11R12]x-OR13、-C(O)O[CH2]x-OR11、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]x-OR11、-C(O)-C(O)-[OCH2CH2]x-OR11、-C(O)[CH2]x-NR11R12、-C(O)O[CH2]x-NR11R12、-C(O)-NH-[CH2]x-NR11R12、-C(O)[CH2]x-N+(R11)(R12))(R13)X-、-C(O)O[CH2]x-N+(R11)(R12))(R13)X-、-C(O)-NH-[CH2]x-N+(R11)(R12))(R13)X-、L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-P(O)[OY](OZ)和-P(O)[NR11NR12][OY](OZ)；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·C·皮特，马尔科尔姆·J·卡瓦拉纳，
申请(专利权)人：蒂温诺特技术有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE