用于制备大麻素前药的方法、药物制剂及其用途技术

描述了用于使用酶催化合成/化学修饰来生产大麻素前药的方法，以及用于以可药用形式配制此类前药的方法及其作为用于治疗疾病之治疗剂的用途。

Method, preparation and application of cannabinoid prodrug

A method for the production of cannabinoid prodrugs by enzymatic synthesis/chemical modification, a method for the preparation of cannabinoid prodrugs in medicinal form and its use as a therapeutic agent for treating diseases are described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备大麻素前药的方法、药物制剂及其用途本申请要求于2016年6月16日提交的美国临时专利申请No.62/351,103的优先权权益。
本专利技术涉及用于制备大麻素前药(cannabinoidprodrug)的方法。具体地，本专利技术涉及大麻素前药的酶催化合成，以及用于通过对化学、生物催化或通过使用合成生物学合成的大麻素或大麻素化合物进行化学修饰来制备大麻素前药的方法。
技术介绍
大麻素是在属于大麻科(Cannabaceaefamily)的一年生植物大麻(Cannabissativa)中存在的萜酚化合物(terpenophenoliccompound)。该植物包含多于400种化学物质和约70种主要积聚在腺毛(glandulartrichome)中的大麻素。主要的精神活性大麻素是四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)或更确切地说是其主要异构体(-)-反式-Δ9-四氢大麻酚((6aR，10aR)-Δ9-四氢大麻酚)，其用于治疗很多种医学病症，包括青光眼、AIDS消瘦(AIDSwasting)、神经性疼痛、与多发性硬化相关的痉挛状态的治疗、纤维肌痛和化疗引起的恶心。THC对于治疗变态反应、炎症、感染、癫痫、抑郁、偏头痛、双相障碍、焦虑障碍、药物依赖和停药综合征(drugwithdrawalsyndrome)也有效。除了THC之外，其他生物活性大麻素也存在于大麻(C.sativa)植物中。一种这样的大麻素是大麻二酚(cannabidiol，CBD)(THC的异构体)，其是已知针对急性和慢性神经变性提供保护的强效的抗氧化和抗炎化合物。另一种生物活性大麻素是大麻萜酚(cannabigerol，CBG)。发现CBG在大麻(hemp)中以高浓度存在。它是高亲和力的α2-肾上腺素能受体激动剂，中等亲和力的5-HT1A受体拮抗剂，并且是低亲和力的CB1受体拮抗剂。已知CBG具有温和的抗抑郁活性。大麻色烯(cannabichromene，CBC)是另一种具有生物活性的大麻素，并且已知其具有抗炎、抗真菌和抗病毒特性。本申请描述了合成生物学和生物催化剂用于制备药用级大麻素治疗剂的用途。更具体地，本申请描述了用于酶催化合成可药用前药大麻素类似物的方法。专利技术概述本专利技术提供了用于生产根据式Ia或式IIa的大麻素前药的方法：根据所公开的方法，通过使根据式I或式II的化合物与活化的-Y-Z试剂接触来合成式Ia和式IIa化合物。对于式I或式II化合物，R是-H，取代基R1是-H、-COOH或-COO(C1-C5)烷基，R2是选自以下的基团：(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基，并且取代基R3是-H或(C1-C5)烷基。对于根据本专利技术方法的大麻素化合物，-Z选自-半琥珀酸根、-琥珀酸根、-草酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(O)[CH2]n-NR4R5、-C(O)O[CH2]n-NR4R5、-C(O)-NH-[CH2]n-NR4R5、-C(O)[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R4)(R5)(R6)X-、-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-或-寡糖。或者，-Y-Z是寡糖。变量“Y”是选自以下的基团：L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-O-和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-，而取代基R4、R5和R6各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基。对于本专利技术的大麻素化合物，下标“n”是整数，例如1、2、3、4、5或6，而“X”是来自可药用酸的反荷离子。在一个实施方案中，式I或式II化合物通过使式III化合物与大麻素合酶接触而获得，所述大麻素合酶选自四氢次大麻酚酸合酶(tetrahydrocannabivarinacidsynthase，THCVA合酶)、四氢大麻酚酸合酶(tetrahydrocannabinolicacidsynthase，THCA合酶)、大麻二酚酸合酶(cannabidiolicacidsynthase，CBDA合酶)和大麻色烯酸合酶(cannabichromeneacidsynthase，CBCA合酶)。对于式III化合物，取代基R、R1、R2和R3如上限定。在一个实施方案中，在存在选自以下的溶剂的情况下，使式III化合物与大麻素合酶接触：水、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、TRIS缓冲液、HEPES缓冲液、水与(C1-C5)醇的混合物、以及缓冲液与(C1-C5)醇的混合物。根据一个实施方案，-Z是-半琥珀酸根、-琥珀酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4或-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2。对于某些式I和式II化合物，-Z是-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4。在一个示例性实施方案中，-Y是缬氨酸并且-Y-Z是-缬氨酸-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4。对于这样的大麻素化合物，取代基R4是-H或甲基，并且下标“n”是1、2、3或4。在一个实施方案中，-Y-Z是-Y-寡糖。举例说明性的“Y”基团包括但不限于-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-O-、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OCH2CH2C(O)-、聚乙二醇部分以及L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基或γ-氨基酸残基。在一个实施方案中，对于根据要求保护的方法的化合物，R1是-COOH，并且R2是(C1-C10)烷基，例如，R2是丙基或戊基。根据本专利技术的一个实施方案，当R1是-COOH时，任选地可通过加热式I、Ia、II或IIa大麻素化合物的溶液或使式I、Ia、II或IIa大麻素化合物的溶液暴露于UV光来使大麻素化合物脱羧。另一个实施方案涵盖的是用于生产式IVa或式Va的大麻素前药的方法：通过(a)使式VI化合物：与大麻素合酶接触以获得根据式IV或式V的化合物：来生产这样的大麻素前药。根据本专利技术的方法，使式IV或式V化合物与活化的-Z试剂接触以获得式IVa和式Va化合物。对于式IVa或式Va化合物，取代基R7是-H、COOH或-COO(C1-C5)烷基，R8是选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基的基团，并且取代基R9是-H或(C1-C5)烷基。式IV、V、VI、IVa和式Va中的变量“Y”是选自以下的基团：L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OCH2CH2C(O)-和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-，而变量Z选自半琥珀酸根、琥珀酸根、草酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR10、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于生产式Ia或式IIa的大麻素前药的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.16 US 62/351,1031.用于生产式Ia或式IIa的大麻素前药的方法：其包括使根据式I或式II的化合物与活化的-Y-Z试剂接触以生产根据式Ia或式IIa的前药的步骤；其中，R是-H；R1是-H、-COOH或-COO(C1-C5)烷基；R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基；R3是-H或(C1-C5)烷基；Z选自半琥珀酸根、琥珀酸根、-草酸根、C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2、-C(O)[CH2]n-NR4R5、-C(O)O[CH2]n-NR4R5、-C(O)-NH-[CH2]n-NR4R5、-C(O)[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-、-C(O)O[CH2]n-N+(R4)(R5)(R6)X-、-C(O)-NH-[CH2]n-N+(R4)(R5))(R6)X-和-寡糖；Y选自L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-O-和-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH-；或者-Y-Z是寡糖；R4、R5和R6各自独立地选自-H、-OH、甲酰基、乙酰基、新戊酰基和(C1-C5)烷基；“n”是1、2、3、4、5或6；并且“X”是来自可药用酸的反荷离子。2.权利要求1所述的方法，其中所述根据式I或式II的化合物通过使式III化合物与大麻素合酶接触而获得，其中取代基R、R1、R2和R3如上限定。3.权利要求2所述的方法，其中在存在选自以下的溶剂的情况下，使所述式III化合物与所述大麻素合酶接触：水、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、TRIS缓冲液、HEPES缓冲液、水与(C1-C5)醇的混合物、以及缓冲液与(C1-C5)醇的混合物。4.权利要求1所述的方法，其中Z是-半琥珀酸根、-琥珀酸根、-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4或-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-NH2。5.权利要求4所述的方法，其中“Y”是选自甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和赖氨酸的L-氨基酸残基。6.权利要求1所述的方法，其中-Y-Z是-缬氨酸-C(O)-CH2-[OCH2CH2]n-OR4，R4是-H或甲基，并且下标“n”是1、2、3或4。7.权利要求1所述的方法，其中R1是-COOH，并且R2是(C1-C10)烷基。8.权利要求7所述的方法，其中R2是丙基或戊基。9.权利要求2所述的方法，其中所述大麻素合酶选自四氢次大麻酚酸合酶(THCVA合酶)、四氢大麻酚酸合酶(THCA合酶)、大麻二酚酸合酶和大麻色烯酸合酶(CBCA合酶)。10.用于生产式IVa或式Va的大麻素前药的方法：所述方法包括(a)使式VI化合物：与大麻素合酶接触以获得根据式IV或式V的化合物：以及(b)使所述根据式IV或式V的化合物与活化的-Z试剂接触以获得所述式IVa或式Va化合物；其中R7是-H、-COOH或-COO(C1-C5)烷基；R8选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基亚烷基、(C3-C10)芳基和(C3-C10)芳基亚烷基；R9是-H或(C1-C5)烷基；Y选自L-氨基酸残基、D-氨基酸残基、β-氨基酸残基、γ-氨基酸残基和-C(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·C·皮特，马尔科尔姆·J·卡瓦拉纳，
申请(专利权)人：蒂温诺特技术有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE