用于纯化大麻素化合物的方法技术

本发明专利技术涉及使用模拟移动床色谱纯化一种或两种大麻素化合物的方法，其中在异构体杂质的总量低于检测水平的提取物和/或提余物中获得所述大麻素化合物。特别地，本发明专利技术涉及用于纯化通过对映体纯合成获得的大麻二酚、反式‑(‑)‑Δ‑9‑四氢大麻酚、次大麻二酚、反式‑(‑)‑Δ‑9‑四氢次大麻酚和大麻萜酚的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于纯化大麻素化合物的方法本专利技术涉及使用模拟移动床色谱纯化一种或两种大麻素化合物的方法，其中在异构体杂质的总量低于检测水平的提取物和/或提余物中获得所述大麻素化合物。特别地，本专利技术涉及用于纯化通过对映体纯合成(enantiopuresynthesis)获得的大麻二酚、反式-(-)-Δ-9-四氢大麻酚、次大麻二酚(cannabidivarin)、反式-(-)-Δ-9-四氢次大麻酚和大麻萜酚的方法。此外，本专利技术还涉及通过根据本专利技术的方法获得或可获得的提取物和/或提余物(raffinate)。自从发现在管理和调节免疫系统和神经系统方面具有功能意义的内源性大麻素体系之后，因其选择性药物控制，一直需要天然大麻素和人造大麻素。特别地，因其不同的医疗功能，需要大麻素受体CB1(其主要见于神经元中，在基底神经节中、在海马和小脑中密度最高)和大麻素受体CB2(其主要见于免疫系统的细胞上和涉及骨形成和骨损失的细胞上)的靶向的单独刺激。假定大麻素受体CB1和CB2为具有大麻素结构的分子的作用的接受位点。尽管另一些受体被讨论作为潜在的CB3受体，但推测其主要作用通过CB1和CB2介导。内源性大麻素Δ-9-四氢大麻酚(Δ-9-THC)和众多合成大麻素与所述受体连接并通过它们对细胞发挥作用(Pertwee,R.G.等,Pharmacol.Rev.2010,62,588-631)。CB1和CB2为G蛋白偶联受体(GProteinCoupledReceptor，GPCR)超家族的成员。更确切地，所述受体通过异聚G蛋白抑制腺苷酸环化酶，并且活化促分裂原活化的蛋白激酶(Howlett,A.C.等,Pharmacol.Rev.2002,54,161-202；Howlett,A.C.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,53-79)。就CB1受体而言，据进一步描述其可以通过A-型离子通道调节钾流并且通过N和P/Q-型通道调节钙流。此外，CB1受体能够通过Gs蛋白将信号传递至表达细胞(Glass,M.,Felder,C.C.J.Neurosci.1997；17,5327-5333；Maneuf,Y.P.,Brotchie,J.M.J.Pharmacol.1997；120,1397-1398；Calandra,B.等,Eur.J.Pharmacol.1999；374,445-455；Jarrahian,A.等,J.Pharmacol.Exp.Ther.2004,308,880-886)。将CB1和CB2通过Gi/o传递信号和通过抑制腺苷酸环化酶进一步向下游的能力用于所谓的[35S]GTPγS结合测定和cAMP测定(Howlett,A.C.等,Pharmacol.Rev.2002,54,161-202；Pertwee,R.G.Handb.Exp.Pharmacol.2005a,168,1-51)以分析大麻素的结合和信号转导。CB1受体在其排布中具有正构结合部位和一个或更多个别构结合部位，其被认为是配体的潜在作用部位(Price,M.R.等,Mol.Pharmacol.2005a,68,1484-1495；Adam,L.等,17thAnnualSymposiumoftheCannabinoids,2007,S.86；Horswill,J.G.等,J.Pharmacol.2007,152,805-814；Navarro,H.A.等,J.Pharmacol.2009,156,1178-1184)。CB1受体主要见于中枢神经元和外周神经元的末端，其在此通常赋予兴奋性神经递质和抑制性神经递质的抑制(Howlett,A.C.等,Pharmacol.Rev.2002,54,161-202；Pertwee,R.G.,Ross,R.A.ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids,2002,66,101-121；Szabo,B.,Schlicker,E.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,327-365)。这些受体在中枢神经系统中以这样的方式分布：其活化可以影响不同的认知过程(例如，警觉和记忆，不同的运动功能和疼痛知觉)。如上所述，CB2受体主要位于免疫细胞中。一旦其被活化，其调节细胞迁移以及脑内部和外部细胞因子的释放(Howlett,A.C.等,Pharmacol.Rev.2002,54,161-202；Cabral,G.A.,Staab,A.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,385-423；Pertwee,R.G.Handb.Exp.Pharmacol.2005a,168,1-51)。还有一些证据表明，首先CB1受体通过非神经元细胞(包括免疫细胞)表达(Howlett,A.C.等,Pharmacol.Rev.2002,54,161-202)，并且其次CB2受体通过脑内部和外部的一些细胞表达(Skaper,S.D.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1996,93,3984-3989；Ross,R.A.等,Neuropharmacology2001a,40,221-232；VanSickle,M.D.等,Science2005,310,329-332；Wotherspoon,G.等,Neuroscience2005,135,235-245；Beltramo,M.等,Eur.J.Neurosci.2006,23,1530-1538；Gong,J.P.等,BrainRes.2006,1071,10-23；Baek,J.H.等,ActaOtolaryngol2008,128,961-967)。已经证实对前述受体CB1和CB2具有亲和力的已知化合物为大麻二酚(cannabidiol，CBD)和其某些化学衍生物等。特别地，来自大麻(cannabis)植物的活性化合物Δ-9-四氢大麻酚(Δ-9-THC)在最近几年中已成为关注的焦点。在过去仅限于其精神活化作用，最近的研究表明了更多样的作用。已发现在癌症和HIV治疗中以及在多发性硬化症治疗中的应用。已发现(-)-对映体是更有活性的化合物(Jones,G.等,Biochem.Pharmacol.,1974,23:439；Roth,S.H.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,1978,56:968；Martin,B.R.等,LifeSciences,1981,29:565；Reichman,M.等,Mol.Pharmacol.,1988,34:823；Reichman,M.等,Mol.Pharmacol.,1991,40:547)。因此，对映体纯产物是期望的。由于从雌性大麻(cannabissativa)或印度大麻(Cannabisindica)中分离纯的反式-(-)-Δ-9-THC是非常耗时且昂贵的过程(WO2002/045115A1)，因此反式-(-)-Δ-9-THC越来越多地以名称屈大麻酚(dronabinol)来合成生产。其或者通过使从大麻植物中分离的前体反式-(-)-大麻二酚转化为屈大麻酚以部分合成的方式进行(WO2002/045115A1)，或者如EP2842933B1中所述的以完全本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于纯化一种或两种大麻素化合物的方法，包括以下步骤：i)提供混合物，所述混合物包含至少一种通过对映体纯合成获得的大麻素化合物和一种或更多种其异构体、以及任选地一种或更多种另外的有机化合物，以及ii)同时进行以下过程：a)通过进料口将步骤i)的所述混合物连续进料到模拟移动床色谱设备中，所述设备包括至少四个串联连接并且包括固定相的柱，和b)通过洗脱剂口将洗脱剂连续进料到所述设备中，和c)通过提取物口连续排出提取物，和d)通过提余物口连续排出提余物，其中所述提取物和/或所述提余物分别包含一种经纯化的大麻素化合物，并且其中包含一种经纯化的大麻素化合物的所述提取物和/或所述提余物包含总计小于100ppm，优选小于70ppm，特别优选小于50ppm的经纯化的步骤i)中存在的大麻素化合物的任何异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于纯化一种或两种大麻素化合物的方法，包括以下步骤：i)提供混合物，所述混合物包含至少一种通过对映体纯合成获得的大麻素化合物和一种或更多种其异构体、以及任选地一种或更多种另外的有机化合物，以及ii)同时进行以下过程：a)通过进料口将步骤i)的所述混合物连续进料到模拟移动床色谱设备中，所述设备包括至少四个串联连接并且包括固定相的柱，和b)通过洗脱剂口将洗脱剂连续进料到所述设备中，和c)通过提取物口连续排出提取物，和d)通过提余物口连续排出提余物，其中所述提取物和/或所述提余物分别包含一种经纯化的大麻素化合物，并且其中包含一种经纯化的大麻素化合物的所述提取物和/或所述提余物包含总计小于100ppm，优选小于70ppm，特别优选小于50ppm的经纯化的步骤i)中存在的大麻素化合物的任何异构体。2.根据权利要求1所述的方法，另外包括以下步骤：iii)使包含一种经纯化的大麻素化合物的所述提取物和/或所述提余物经受一个、两个或更多个进一步的萃取步骤，优选使用油作为萃取剂，其中步骤iii)中分别获得的提取物和/或提余物包含一种经纯化的大麻素化合物以及总计小于100ppm，优选小于70ppm，特别优选小于50ppm的步骤i)中存在的任何另外的有机化合物。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述大麻素化合物选自大麻二酚、反式-(-)-Δ-9-四氢大麻酚、次大麻二酚、反式-(-)-Δ-9-四氢次大麻酚和大麻萜酚。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤i)包括以下步骤：用油橄榄醇酸酯将薄荷二烯醇转化成式(IX)的大麻二酚酸酯，其中Y为有机残基，优选地以连续过程进行。5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤i)包括用式HO-X的醇转化式(IX)的大麻二酚酸酯，其中Y为有机残基，其中X为具有一个、两个、三个或多于三个羟基的脂族残基，其中所述脂族残基X中的C原子的总数不大于15，并且其中所述脂族残基为-饱和的或不饱和的以及-支化的或非支化的，其中Y不...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈里·爱尔福特，马里亚·韦贝尔，汉斯于尔根·尼迈尔，马库斯·鲁道夫·格茨，马蒂亚斯·温克勒，
申请(专利权)人：西姆莱斯有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE