用于由氢氧化亚铁产生麦芽酚铁组合物的方法技术

描述了用于由氢氧化亚铁产生如三麦芽酚铁等麦芽酚铁组合物的方法以及通过这些方法和其用途产生的麦芽酚铁组合物。

Method for producing maltol-iron compositions from ferrous hydroxide

Methods for producing maltol iron compositions such as trimaltol iron from ferrous hydroxide and maltol iron compositions produced by these methods and their uses are described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于由氢氧化亚铁产生麦芽酚铁组合物的方法本专利技术涉及用于由氢氧化亚铁产生如三麦芽酚铁等麦芽酚铁组合物的方法并且涉及通过这些方法和其用途产生的麦芽酚铁组合物。
技术介绍
糖衍生物麦芽酚是羟基吡喃酮(IUPAC名称：3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮)，并且不同于许多其它三价铁疗法，麦芽酚强烈螯合铁且所得络合物(三麦芽酚铁(ferrictrimaltol)，也可写为ferrictri-maltol)很好吸收。三麦芽酚铁甚至在深受胃肠副作用影响的群体如IBD患者中似乎也具有很好的耐受性(Harvey等人，1998年)，并且因此三麦芽酚铁为不耐受口服二价铁产品的患者提供了有价值的替代物，尤其用于代替静脉内给予铁剂。已经进行了使用三麦芽酚铁的临床试验，参见例如Gasche等人，2015年。然而，尽管有证据证明了三麦芽酚铁的生物可用性和可耐受性，但是其临床开发受限于缺乏适合的合成途径。特别是，大多数制造方法需要使用增加制造成本的有机溶剂例如以便处理合成后溶剂去除，并且需要额外的安全措施例如以便处理可燃性问题。关键是，基于溶剂的合成并不稳健并且常常产生在现有技术中被描述为合成的不想要的杂质的氢氧化铁。WO03/097627(Vitra制药有限公司)描述了在pH大于7的水溶液中由羧酸的铁盐合成三麦芽酚铁。在第一种合成中，在室温下将柠檬酸铁加入到氢氧化钠溶液中，并将麦芽酚加入到pH为11.6的第二氢氧化钠溶液中。将柠檬酸铁溶液加入到麦芽酚溶液中，从而导致产生深红色沉淀物。然后将此组合物蒸发直至干燥，并且将材料粉碎并干燥。描述了使用富马酸亚铁或葡萄糖酸亚铁作为羧酸铁盐起始材料并且通过将麦芽酚溶解在碳酸钠溶液而非氢氧化钠溶液中进行的替代性合成。然而，尽管事实上此方法是完全水性的，但是所采用的羧酸铁盐中的几种价格昂贵，因为如果三麦芽酚铁是要适于人类给药，则羧酸铁盐需属于药用级别。更重要的是，此方法将通过过滤或离心分离三麦芽酚铁滤饼不容易去除的高水平羧酸盐(与铁等摩尔量或更大)引入到合成中。相反，必须洗掉这些水溶污染物(例如用水洗涤)，但是这会由于三麦芽酚铁的两亲性而导致产物有相当大损失。WO2012/101442(Iron医疗控股有限公司)描述了通过在pH为碱性的水溶液中使麦芽酚和非羧酸铁盐反应来合成三麦芽酚铁。然而，尽管非羧酸铁盐成本较低，但是如果三麦芽酚铁是要适于人类给药，则仍需要药学上适合的级别并且因此是相对较贵的起始材料。重要的是，使用非羧酸铁盐(例如氯化铁)会导致加入相当大的水平的对应的反阴离子(例如每一摩尔铁三摩尔氯化物)，所述反阴离子的很大一部分保留在过滤(或离心)滤饼中并且因此必须洗掉。因此，WO2012/101442并未解决WO03/097627中的产物损失问题。此外，如WO2012/101442中所述向强碱性溶液中加入非羧酸铁盐(例如氯化铁)促进了稳定氧化铁的形成，所述稳定氧化铁是三麦芽酚铁中不想要的污染物。因此，将会需要对材料进行进一步的高成本且耗时处理以用于制造。总体而言，当前水性合成的成本受最终药物配制中对低水平有毒重金属和残留试剂的调节需求驱使，这推动了对高纯化且因此昂贵的铁盐的使用以及对最终产物的彻底洗涤(从而导致产物大量损失)。这会影响到三麦芽酚铁的最终价格并且可能限制患者对此疗法的利用。因此，需要一种可以使用较低等级的铁和有限洗涤循环、同时产生具有足够纯度的三麦芽酚铁的方法。因此，提供用于以经济成本合成三麦芽酚铁并且克服以上列出的与现有技术相关联的缺点中的一些或全部的方法在本领域中仍成问题。通过更好地合成材料来解决这些问题将会允许患者很好地利用三麦芽酚铁。
技术实现思路
广义地，本专利技术涉及用于产生如三麦芽酚铁等麦芽酚铁组合物的方法，在所述方法中，麦芽酚与氢氧化亚铁反应。氢氧化亚铁尽管含有+2价Fe且采用通常被认为与亚铁盐相比具有低反应性的形式，但被发现在麦芽酚铁的合成中是良好的铁源。考虑到氢氧化铁在麦芽酚铁合成中通常被视为不想要的副产物，这就更加出人意料了。然而，在本专利技术的方法中，氢氧化亚铁被示出为能够逐渐氧化并且随后释放能够通过麦芽酚络合的三价铁离子。因此，在第一方面，本专利技术提供了一种用于产生麦芽酚铁组合物的方法，其包括使氢氧化亚铁与麦芽酚反应并且回收形成的所述麦芽酚铁。在优选实施例中，本专利技术提供了一种用于产生三麦芽酚铁组合物的方法，其包括使氢氧化亚铁与麦芽酚反应并且回收形成的所述三麦芽酚铁。有用的是，氢氧化亚铁的溶解导致释放出可以用于溶解麦芽酚的羟基离子。因此，本专利技术人也观察到，麦芽酚可以用作浆液或悬浮液而非如之前的方法所公开的作为溶液，并且因此与之前公开的合成相比，最终产物中可能存在较低量的钠或钾污染(来自用于溶解麦芽酚的氢氧化钠或氢氧化钾)。释放导致麦芽酚溶解的羟基离子的这一循环具有以下优点：反应的pH并不随着氢氧化亚铁的溶解而大幅度增加并且因此导致最终产物中因为需要较少氢氧化钠或氢氧化钾来溶解麦芽酚浆液而具有相对低水平的钠或钾污染。通过说明，在合成开始时，pH将优选地在8.0以上、更优选地在8.5以上并且最优选地在9.0以上。通常，pH将会在12.0以下、更优选地在11.6以下并且最优选地在11.0以下。可以通过加入碱优选地氢氧化钠或碳酸钠来调整pH。重要的是，不同于使用铁盐并因此加入不想要的反应物(例如氯化物、柠檬酸)的先前合成，氢氧化亚铁浆液可以在合成之后例如通过在水(或其它适合的溶剂)中过滤和重新悬浮来进行清理并且因此不会在最终的麦芽酚产物中产生不想要的污染物。如上文所指出的，本专利技术人还观察到，(来自氢氧化亚铁)的铁通过麦芽酚的络合释放出有助于进一步溶解麦芽酚的羟基离子，并且因此这一氢氧化亚铁方法减少了最终产物中具有不想要的反阴离子的可能性。可替代地或另外，考虑到氢氧化亚铁主要在大于6的pH下形成，因此可能添加任选的预中和步骤直至例如pH为5，从而使如铝或铬等水解金属沉淀并允许其在氢氧化亚铁凝胶产生之前去除(例如过滤)。这一有利特征允许使用较低级别的铁，如果打算这样的话。可替代地或另外，本文所描述的本专利技术的方法可以提供进一步的优点：从由元素铁(零价)产生的氢氧化亚铁实现合成，由此使三麦芽酚铁能够例如与在WO03/097627和WO2012/101442中用作起始材料的更贵的铁盐相比，由非常便宜的铁源产生。再进一步优点为，根据本专利技术的用于产生三麦芽酚铁的方法可以例如使用单个制造容器如带顶置搅拌的过滤装置来实现单容器合成。总之，根据本专利技术的方法使不想要的溶质能够从氢氧化亚铁中间体中去除。这是高度有利的，因为所述方法实现了由比现有技术所需的铁源更便宜的铁源直接地产生高纯度麦芽酚铁组合物。相比之下，在未形成本专利技术的方法中使用的氢氧化亚铁中间体的情况下，基于由元素铁形成可溶非羧酸铁盐(例如氯化铁)的单容器合成在商业上是不实用的，因为合成期间形成或加入的较大浓度的不想要的盐(例如来自盐酸的氯化物)污染了产物并且不容易去除。例如，此溶解过程将会需要大量过量盐酸在可接受的时间范围内发生以用于制造过程和/或使氯化铁结晶化以去除过量氯化物并不容易做到。另外，在其中形成可溶羧酸铁盐(例如柠檬酸铁)以用于随后转化为三麦芽酚铁的单容器合成在工业上将会是不可行的，因为通过羧酸盐来溶解元素铁比用强无本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于产生麦芽酚铁的方法，其包括使氢氧化亚铁与麦芽酚反应并且回收形成的所述麦芽酚铁。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.31 GB 1605501.41.一种用于产生麦芽酚铁的方法，其包括使氢氧化亚铁与麦芽酚反应并且回收形成的所述麦芽酚铁。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述麦芽酚铁是三麦芽酚铁。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述氢氧化亚铁是配体修饰的氢氧化亚铁或配体涂覆的氢氧化亚铁。4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中氢氧化亚铁呈胶体或凝胶形式。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括产生所述氢氧化亚铁，任选地其中所述反应在还原环境下进行。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述还原环境是缺氧环境。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述麦芽酚呈麦芽酚的浆液或悬浮液形式。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氢氧化亚铁的所述反应氧化产生氢氧化铁，所述氢氧化铁然后通过麦芽酚络合形成麦芽酚铁。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述氢氧化铁的所述络合释放出羟基离子，从而导致麦芽酚进一步溶解在所述浆液或悬浮液中。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括用于在产生所述氢氧化亚铁之前去除如三价铁(Fe3+)、三价铝(Al3+)和三价铬(Cr3+)等水解金属离子的预中和步骤。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述预中和步骤包括将所述反应的pH调整到小于10％的亚铁离子转化为氢氧化亚铁的PH以下以及所述水解金属离子沉淀的pH以上。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法在完全水性的条件下进行。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包括产生所述氢氧化亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·鲍威尔，N·J·R·法利亚，
申请(专利权)人：英国神盾TX股份有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB