一种吡喃酮类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种吡喃酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：S1、将化合物1和化合物2用强碱进行缩合，得到可分离的中间体3；S2、将中间体3与化合物4用强碱进行缩合，得到中间体5；S3、将中间体5用酸进行关环，得到吡喃酮类化合物6；合成路线操作简单、收率大于60%、转化率高，利于放大。工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，而且操作控制方便，适合工业化生产。

Synthesis of a kind of Piran ketone compound

The invention discloses a method for synthesizing pyranones, which comprises the following steps: S1, compounds 1 and 2 were obtained by alkaline condensation intermediates can be separated 3; S2, 3 and 4 of the intermediate compounds by alkaline condensation, intermediate 5; S3, 5 in the body with acid get off the ring, pyranones 6; synthetic route has the advantages of simple operation, high conversion rate, yield more than 60%, to enlarge. The process is easy to use, low cost, no special operation process, low requirement for equipment and convenient operation and control, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种吡喃酮类化合物的合成方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种吡喃酮类化合物的合成方法。
技术介绍
目前市面上已有两种抗HIV药物Dolutegravir及Cabotegravir含有吡啶酮片段，而吡啶酮可以通过吡喃酮类化合物和氨基化合物反应获得。目前吡喃酮类化合物有两条主要的合成路线，其中一条以N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为缩合试剂，路线如下式所示。这一路线的主要缺陷是试剂昂贵，收率低，成本高。另一合成方法为如下合成路线。这一合成路线相对较优，使用的试剂原甲酸酯类化合物较为廉价，反应条件较为温和。然而，两步反应中，前一步反应转化率很低，导致后续产品的需要柱层析纯化，收率低，成本高，不利于生产放大。综上所述，以上工艺路线纯化复杂，成本高，不易放大的缺点还不能满足制药行业对吡喃酮类化合物的需求。
技术实现思路
针对现有技术的不足，为改善目前合成吡喃酮类化合物工艺路线纯化复杂，成本高，不易放大等问题，本专利技术提供了一种吡喃酮类化合物的合成方法。本专利技术是通过以下技术方案进行实现的：一种吡喃酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：S1、将化合物1和化合物2用强碱进行缩合，得到可分离的中间体3；S2、将中间体3与化合物4用强碱进行缩合，得到中间体5；S3、将中间体5用酸进行关环，得到吡喃酮类化合物6；其中，化合物1为，化合物2为，中间体3为，化合物4为，中间体5为，吡喃酮类化合物6为；合成路线如下：其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苄基或4-甲氧基苄基，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。进一步地，步骤S1中，所述强碱为叔丁醇钾、丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、叔丁基锂或异丁基锂。进一步地，步骤S1中，所述强碱优选为六甲基二硅氨基锂。进一步地，步骤S2中，所述强碱为叔丁醇钾、丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、叔丁基锂或异丁基锂。进一步地，步骤S2中，所述强碱优选为六甲基二硅氨基锂。进一步地，步骤S3中，所述酸为乙酸、甲酸、盐酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲基苯磺酸。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1、合成路线操作简单、收率大于60%、转化率高，利于放大；2、工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，而且操作控制方便，适合工业化生产。具体实施方式下面对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围作出更为清楚的界定。实施例14-氧代-3-甲氧基-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯的合成合成步骤：三口瓶中加入105ml1M六甲基二硅氨基锂的四氢呋喃溶液，氮气保护下冷却到-15℃，保温滴加14.6g4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，然后继续滴加6.0g甲酸甲酯，滴毕，保温反应2h。加入120ml1M六甲基二硅氨基锂的四氢呋喃溶液，再加入13.4g草酸二甲酯，升到20-25℃反应3h。反应液转移到预冷的300ml2N盐酸中，室温搅拌2h，浓缩除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取，有机相水洗，浓缩，最后用异丙醇结晶得到4-氧代-3-甲氧基-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯16.5g，收率68%。实施例24-氧代-3-苄氧基-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯的合成合成步骤：三口瓶中加入105ml1M六甲基二硅氨基锂的四氢呋喃溶液，氮气保护下冷却到-15℃，保温滴加22.2g4-苄氧基基乙酰乙酸甲酯，然后继续滴加6.0g甲酸甲酯，滴毕，保温反应3h。加入125ml1M六甲基二硅氨基锂的四氢呋喃溶液，再加入13.6g草酸二甲酯，升到35-40℃反应3h。反应液转移到预冷的300ml2N盐酸中，室温搅拌2h，浓缩除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取，有机相水洗，浓缩，最后用异丙醇结晶得到4-氧代-3-苄氧基-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯19.7g，收率62%。以上仅为本专利技术的优选实施例，并非因此限制本专利技术的专利范围，凡是利用本专利技术说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的
，均同理包括在本专利技术的专利保护范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡喃酮类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：S1、将化合物1和化合物2用强碱进行缩合，得到可分离的中间体3；S2、将中间体3与化合物4用强碱进行缩合，得到中间体5；S3、将中间体5用酸进行关环，得到吡喃酮类化合物6；其中，化合物1为

【技术特征摘要】
1.一种吡喃酮类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：S1、将化合物1和化合物2用强碱进行缩合，得到可分离的中间体3；S2、将中间体3与化合物4用强碱进行缩合，得到中间体5；S3、将中间体5用酸进行关环，得到吡喃酮类化合物6；其中，化合物1为，化合物2为，中间体3为，化合物4为，中间体5为，吡喃酮类化合物6为；合成路线如下：其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苄基或4-甲氧基苄基，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。2.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：费安杰，叶伟平，周章涛，黄志宁，傅利，尹志媛，
申请(专利权)人：广东莱佛士制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44