一种呋塞米口服溶液及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种呋塞米口服溶液。该口服溶液由呋塞米、葡甲胺、矫味剂、芳香剂、着色剂、纯化水组成，其中葡甲胺既是助溶剂又是稳定剂。该发明专利技术所述口服溶液在高温条件下有较好的稳定性，保存便利，服用方便，口感优良，顺应性高。

A furosemide oral solution and its preparation method

The invention discloses a furosemide oral solution. The oral solution consists of furosemide, meglumine, flavor correction agent, aromatic agent, colorant and purified water. Meglumine is both a cosolvent and a stabilizer. The oral solution has good stability under high temperature, convenient preservation, convenient use, good taste and high compliance.

【技术实现步骤摘要】
一种呋塞米口服溶液及其制备方法
本专利技术涉及一种可用于利尿的口服溶液，尤其涉及一种呋塞米口服溶液。
技术介绍
呋塞米是一种快速高效利尿药，在临床上常用于治疗与心力衰竭有关的水肿，包括肺水肿以及相关肾脏和肝脏疾病，对噻嗪类利尿药无反应的患者可能有效；它也可用于治疗因肾功能衰竭或不全引起的少尿，单独或与其他抗高血压药物联合使用治疗高血压。呋塞米利尿作用机制是抑制髓袢升支粗段髓质和皮质部以及远端肾小管对电解质的重吸收，抑制近端肾小管对Na+、Cl-的重吸收，导致肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na+、Cl-排泄增多，产生利尿作用。目前国内上市的呋塞米制剂主要为片剂、注射剂，国外亦有口服溶液上市，其中片剂和注射剂均有患者顺应性差的问题。呋塞米为按剂量服用的药物，故儿童在服用呋塞米片剂时，常常需按照说明书确定服用剂量，将片剂掰碎，取出相应剂量服用，难以准确控制剂量；呋塞米注射剂为钠盐注射剂，肌注时刺激性较大，且易造成儿童痛觉神经损害。呋塞米口服溶液在临床上具有高效快速、剂量准确、患者顺应性强的优势。呋塞米的液体制剂的技术难点在于其水不溶性和不稳定性。针对其水不溶性，国外已上市的呋塞米口服溶液采用pH调节剂氢氧化钠、碳酸钾、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液，公开专利CN101427999A采用pH调节剂碳酸钠，公开专利CN101032466A采用pH调节剂氢氧化钠和盐酸，调节溶液pH，达到使呋塞米完全溶解的目的。针对其不稳定性，国外已上市的呋塞米口服溶液使用丙二醇来起到稳定作用，公开专利CN101427999A中亦提及使用丙二醇作为稳定剂，而专利CN101032466A未提及此问题及相应的处理方式。市售制剂和现有专利中均采用丙二醇作为稳定剂，然而丙二醇虽然是低毒性物质，且常用于口服溶液，但丙二醇易引起肾脏障碍，呋塞米的作用部位亦是在肾部，两者同时服用，易对婴幼儿的肾部产生功能性的影响，故因选择对肾脏作用更为温和的稳定剂。专利技术人通过文献调研得知，呋塞米在含水系统中不稳定，pH适宜的碱性环境和醇化物有利于呋塞米在含水系统中的溶解性和稳定性，而普通的矫味剂如蔗糖、糖精钠等对呋塞米的稳定性有不利影响。（A.G.GHANEKAR,V.DASGUPTAx,andCHARLESW.GIBBS,Jr.StabilityofFurosemideinAqueousSystems.JournalofPharmaceuticalSciences.1978,67(7):808-811.）。通过稳定性实验可知，将国内外已上市的呋塞米口服溶液置于原研包材中，在25℃、60%RH的长期试验条件下放置3个月后，其杂质C增长已远远大于各国药典标准，其他杂质个数亦大大增加，产品的安全性与有效性无法得到保障。综上，现有技术无法制备一种既能保证呋塞米完全溶解，又能保证其稳定性的呋塞米口服溶液。为克服现有技术的不足，专利技术人通过大量实验，惊喜的发现葡甲胺可作为呋塞米口服溶液的助溶剂和稳定剂。首先，葡甲胺带有一定碱性，可用于调节pH，使呋塞米完全溶解，其次，葡甲胺与多元醇类似的结构，使得口服溶液pH稳定，从而提高了呋塞米在口服溶液在的稳定性，另外，葡甲胺易溶于水，安全性极佳，可用于静脉注射，而且，葡甲胺本身也具有微甜口感，可以在一定程度上起到矫味的效果，从而避免了使用普通矫味剂带来的不稳定影响。本专利技术提供一种使呋塞米可快速溶解、稳定、安全的呋塞米口服溶液。
技术实现思路
本专利技术提供了一种稳定性较好的呋塞米口服溶液，所述的呋塞米口服溶液在25℃、60%RH条件下保存36个月，外观、pH、有关物质均无显著性变化。所述的呋塞米口服溶液由呋塞米、葡甲胺、纯化水组成。在本专利技术中葡甲胺既是助溶剂又是稳定剂。在市售制剂中，助溶剂采用常规pH调节剂氢氧化钠、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液等，稳定剂采用丙二醇。因此，专利技术人分别考察呋塞米在不同溶剂中溶解，样品在高温60℃条件下放置30天对外观、pH、有关物质的影响，具体结果见表1：表1呋塞米在不溶溶剂中的稳定性由上述结果可知，呋塞米在葡甲胺溶液中的稳定性显著优于呋塞米在无机盐类pH调节剂与稳定剂中的稳定性。所述的呋塞米口服溶液中，呋塞米用量为0.4%~1.0%。所述的呋塞米口服溶液中，葡甲胺既起到助溶剂的作用，又起到稳定剂的作用，其用量为0.4%~2.0%。所述的呋塞米口服溶液中，呋塞米和葡甲胺的比例为1：1~1：2。专利技术人以高温60℃试验中样品外观、pH、有关物质的变化为依据对呋塞米和葡甲胺的比例进行进一步筛选，具体结果见表2：表2呋塞米和葡甲胺的比例对呋塞米口服溶液稳定性的影响优选的，呋塞米和葡甲胺的比例为1：1~1：1.5所述的呋塞米口服溶液中，pH为8.5~10.5。专利技术人以高温试验中外观、pH、有关物质的变化为依据考察样品初始pH对稳定性的影响，具体结果见表3：表3pH对呋塞米口服溶液稳定性的影响优选的，呋塞米口服溶液的pH为9.0~9.5。将自制制剂与市售制剂放置于25℃、60%RH的长期试验条件下6个月，以外观、pH、有关物质变化为指标，考察本专利技术在长期试验中的稳定性，具体结果见表4：表4自制与市售在长期试验中的稳定性由上述结果可知，本专利技术中的呋塞米口服溶液在长期试验中的稳定性显著优于市售制剂。所述的呋塞米口服溶液，还包括芳香剂、着色剂、矫味剂。所述的芳香剂为甜橙香精、桔子香精、柠檬香精中的一种，其用量为0.01%~0.05%。所述的着色剂为胡萝卜素、日落黄、胭脂树橙中的一种，其用量为0.005%~0.01%。所述的矫味剂为丙二醇、山梨醇、糖精钠中的一种或多种，其用量为0.005%～40%。所述的呋塞米口服溶液对光具有一定的敏感性，所选用色素颜色均为橙黄色，能在一定程度上提高本品的稳定性。因此，专利技术人以光照试验中外观、有关物质变化为判断依据，筛选出最优的着色剂为日落黄色素，用量为0.005%~0.01%，具体结果见表5：表5着色剂种类和用量对呋塞米口服溶液稳定性的影响对比现有技术，本专利技术突破性地采用葡甲胺作为助溶剂和稳定剂，避免了丙二醇和pH缓冲剂的使用，处方更为简单，安全性更高。再经过专利技术人进行着色剂筛选后，尤其提高了光照稳定性，方便患者在一个治疗周期内随意取用，无需刻意注意储存于避光环境。具体实施方式实施例1呋塞米0.4g葡甲胺0.8g甜橙香精0.01g日落黄0.01g纯化水定容至100mL制备方法：将葡甲胺溶解于40g纯化水中，搅拌溶解，加入呋塞米，搅拌溶解，加入甜橙香精、日落黄，搅拌溶解，用纯化水定容至100mL，0.45μm聚醚砜滤芯过滤后，灌装。实施例2呋塞米0.4g葡甲胺0.6g甜橙香精0.05g日落黄0.005g纯化水定容至100mL制备方法：将葡甲胺预先溶解于20g纯化水中，将呋塞米加入40g纯化水中，搅拌均匀，再加入葡甲胺溶液，升温至60℃，搅拌溶解，冷却至室温，加入甜橙香精、日落黄搅拌溶解，用纯化水定容至100mL，0.22μm聚醚砜滤芯过滤后，灌装。实施例3呋塞米0.4g葡甲胺0.4g纯化水定容至100mL制备方法：将50g纯化水煮沸30min，加入葡甲胺搅拌溶解，冷却至60℃，加入呋塞米搅拌溶解，冷却至室温，用纯化水定容至100mL，0.45μm聚醚砜滤芯过滤后，灌装。实施例4呋塞米1.0g葡甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种呋塞米口服溶液及其制备方法，其特征在于所述的口服溶液由呋塞米、葡甲胺、纯化水组成。

【技术特征摘要】
1.一种呋塞米口服溶液及其制备方法，其特征在于所述的口服溶液由呋塞米、葡甲胺、纯化水组成。2.根据权利要求1中所述的呋塞米口服溶液，其特征在于呋塞米用量为0.4%~1.0%。3.根据权利要求1中所述的呋塞米口服溶液，其特征在于葡甲胺的用量为0.4%~2.0%。4.根据权利要求1~3中所述的呋塞米口服溶液，其特征在于呋塞米和葡甲胺的比例为1:1~1:2。5.根据权利要求4中所述的呋塞米口服溶液，其特征在于呋塞米和葡甲胺的比例为1:1~1:1.5%。6.根据权利要求1中所述的呋塞米口服溶液，其特征在于p...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵佳，谢晓燕，
申请(专利权)人：南京泽恒医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32