本发明专利技术公开了一种地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液，采用结冷胶为基料而制备的离子型原位凝胶。该凝胶具有适宜的相变温度，能在室温下以液体状态给药并在眼表温度下形成凝胶，不仅方便患者用药，而且延长药物在眼内的滞留时间，粘附性材料的加入提高制剂的粘度和生物粘附性能，延缓药物释放，进一步提高药物的生物利用度，可减少给药次数，提高患者顺应性和治疗效果。
【技术实现步骤摘要】
地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液及制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体地说涉及一种地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液及制备方法。
技术介绍
地夸磷索钠滴眼液是参天制药公司和Inspire制药公司联合开发的产品(商品名：Diquas®)，用于治疗干眼病，2010年在日本上市。中国于2017年10月20日批准了参天制药生产的地夸磷索钠滴眼液上市（商品名：丽爱思®）。Diquas®是全球获准上市的首个P2Y2受体激动剂滴眼液，以新作用机制治疗干眼病：通过促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。在日本的临床研究中，未发现严重的眼部和全身性不良反映。本品耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状。目前，市场上的地夸磷索钠制剂只有滴眼液，其使用方法以3%溶液滴眼，一次1～2滴，一日6次。存在持续时间短，需要增加给药次数来维持药物浓度的缺陷。临床上使用的眼用局部给药剂型：滴眼液，占眼用制剂70%以上，使用方便、价格低廉。但滞留时间短、生物利用度低。人正常泪液容量约为7μL，若不眨眼，可容纳30μL左右的液体。一般的滴眼液，约有70%的药液从眼溢出而造成损失，若眨眼将有90%的药液损失。溢出的药液大部分沿面颊流下，或经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收。水凝胶，延长药物在眼部的滞留时间，提高生物利用度。但此类凝胶分剂量不准确，且给药不方便。眼膏，较长的药物滞留时间，但因其剂量不准确、易引起糊视和眼睑起壳导致患者顺应性差，而且通常只能睡前使用。脂质体，具有增加角膜通透性、缓释和降低毒性反应等优点。但其载药量低，稳定性差，无菌化大工业生产成本高，技术上有难度。眼用即用凝胶：以液体状态给药后，立即在用药部位发生相转变，形成半固体凝胶状态的眼用制剂。FDA及PMDA已批准了一个此类产品：马来酸噻吗洛尔凝胶，PDR已收载。另外，目前市场上还有两个采用泊洛沙姆407制备的人工泪液眼用原位凝胶已在澳大利亚和日本上市。和传统眼用局部给药剂型相比，眼用即用凝胶具有以下特点：(1)较好的生物黏附性，较长时间地与眼部紧密接触，克服了传统制剂会很快被眼泪冲刷而无法达到有效药物浓度的缺点，提高了生物利用度；(2)组织相容性好，使用方便，减少了给药频率，患者顺应性提高；(3)三维网状结构高度亲水，可将药物束缚于其中或其间隙中，控制药物释放；(4)理化性能特殊，因其在体外条件下呈易流动的液体状态，容易灌装，便于工业化生产；(5)给药剂量准确，长期给药也不易引起全身毒性和不良反应。结冷胶(英文名：gellangum；CAS：71010-52-1)，已被FDA辅料数据库收载，专门用于眼科用药，同时也被收载于USP41药典。它是一种微生物胞外多糖，是通过发酵生成的水溶性聚合物，最初由美国Kelco公司生产。结冷胶具有双螺旋结构，其显著特点是可以和一价或二价阳离子作用形成凝胶。结冷胶一旦接触生理浓度的阳离子(Na+，K+，Ca2+)，结构中的葡糖醛酸被中和，即发生阳离子介导的凝聚，产生溶液-凝胶相变，其凝胶能力受阳离子类型、阳离子浓度及其自身浓度的影响，二价阳离子比一价阳离子促进结冷胶凝胶的能力强，其中Ca2+比Mg2+有效；二价阳离子使结冷胶形成热不可逆性凝胶，一价阳离子使结冷胶形成热可逆性凝胶。在阳离子存在时，在pH4.0～8.0时结冷胶形成的凝胶的强度几乎不随pH变化。如何将结冷胶应用于眼用制剂，是现在眼科用药研究的重点。因此，解决结冷胶在制备药物眼用即用凝胶中的技术细节，使其真正成为产品，是首先要解决的问题。本申请人先前已经专利技术了一种不含经典防腐剂的一种地夸磷索钠滴眼液及其制备方法，申请号为201811118247.8。里面的
技术介绍
可以一并参考。迄今为止，目前还没有一种包含有地夸磷索钠的眼用即用凝胶。鉴于上述原因，仍希望提供可更好地缓解干眼症状的全新的眼用即用型凝胶新剂型，而且该新凝胶剂型使用安全、方便、能显著持续更长时间的廉价产品。具体而言，非常希望研制出减小用药量、延长眼内滞留时间、使用方便、用量准确的产品，以更有效地治疗干眼症状。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液，特别是以结冷胶为主要凝胶基料的眼用即用型凝胶，同时也包含了脱乙酰结冷胶为主要凝胶基料的眼用即用型凝胶，以便提高产品的使用效果，方便临床使用，更好的满足医疗需要。本专利技术中所述凝胶基料，是指凝胶的前体物质，在与水等溶剂混合并达到一定的胶凝条件时，才会变成凝胶。之所以迄今为止市场上仍旧没有出现包含有地夸磷索钠的眼用即用凝胶，是因为还没有找到一种合适辅料与配比，使得包含有地夸磷索钠的眼用即用凝胶在进入眼部之前为液体，而在进入眼睛之后成为稳定的半固体凝胶状态。本专利技术人成功开发出了这种包含有地夸磷索钠的眼用即用凝胶。本申请人主要通过对眼用即型凝胶三种类型的制备及初步考察比较，确定最佳制备类型，通过对不同厂家基质的比较，确定主要基质的厂家，通过对搅拌时间和温度进行单因素考察，确定最佳工艺条件，通过渗透压和pH值的调节，选定适宜眼用的渗透压调节剂和pH调节剂的用量，由此完成了本专利技术。关于最佳处方工艺，（1）考察泊洛沙姆407溶液的胶凝温度呈现浓度依赖型，即高浓度的泊洛沙姆溶液，在较低温度下即可发生胶凝；反之，胶凝温度较高，当浓度低于16%（W/W）时则丧失胶凝能力。我们考察了一系列浓度的泊洛沙姆溶液：16%、19%、21%、223%、26%（W/W）的胶凝温度，同时考察了泪液稀释对凝胶温度的影响。加入不同浓度的羟丙甲甲基纤维素和羧甲基纤维素钠后，发现在相同成凝胶温度下并未减少泊洛沙姆407的用量，但泪液稀释前后的胶凝温度变化减少。考虑到较高浓度的聚合物可能对机体产生伤害，及有时环境温度即可达到眼表温度即其形成凝胶的温度故放弃该类型。（2）考察卡波姆pH敏感型，经实验发现，≤0.2%浓度的卡波姆溶液在非生理条件下（pH4.0，25℃）为自由流动的液体，但在生理条件下（pH7.4，34℃）也不能形成凝胶；0.3%~0.4%浓度范围内可满足在非生理条件下为自由流动的液体而在生理条件下成凝胶；≥0.5%浓度的卡波姆即使在非生理条件下也为凝胶。适宜浓度的卡波姆，在pH≥4.0时就成凝胶，考虑到在pH4.0左右胶凝对眼睛有刺激故亦放弃该类型。（3）考察结冷胶离子敏感型凝胶，结冷胶是一种微生物多糖，是目前性能最为优越的生物胶之一，安全、无毒，具有低浓度、热稳定、纯透明、可再生等独特的理化性质。结冷胶分子链上的羰基与溶液中的一价或二价阳离子络合，形成稳定双螺旋的链间氢键。每二条双螺旋逆向聚集，构成三维凝胶网络。实验发现，浓度0.2%～0.6%的结冷胶水溶液遇泪液中的离子即可转变为凝胶。认为此类型比温敏型使用方便，所用聚合物浓度低，比pH敏感型对眼部刺激性小，故选此类型做进一步研究。结果显示冷胶的浓度为0.4%～0.5%为最佳。（4）考察了不同生产厂家的结冷胶，结果发现，有的厂家溶解数小时后所成溶液透明，仅有极少量不溶微粒，有的厂家溶解数小时后的溶液较混浊，不溶性颗粒较多；滤过时较难过滤，有的厂家溶液放置后显乳白色，有的厂家溶解溶液不稳定，故最终确定了一个完全符合USP41标准的结冷胶。（5）关于制备温度，考察了室温、30℃、50℃和70℃制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液，是由地夸磷索钠、结冷胶、氨丁三醇、渗透压调节剂和防腐剂组成的在18～25℃下呈液体的水溶液，所述各组份的重量/体积百分比如下：地夸磷索钠（以无水物计） 15%～30%结冷胶 0.2%～0.6%氨丁三醇 5%～15%渗透压调节剂 3%～10%防腐剂 0.001%～0.008%纯化水 至1 mL。
【技术特征摘要】
1.一种地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液，是由地夸磷索钠、结冷胶、氨丁三醇、渗透压调节剂和防腐剂组成的在18～25℃下呈液体的水溶液，所述各组份的重量/体积百分比如下：地夸磷索钠（以无水物计）15%～30%结冷胶0.2%～0.6%氨丁三醇5%～15%渗透压调节剂3%～10%防腐剂0.001%～0.008%纯化水至1mL。2.根据权利要求1所述的一种地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液，其特征在于：所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、D-甘露醇、山梨醇、甘油中的一种或一种以上混合物。3.根据权利要求1所述的一种地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液，其特征在于：所述结冷胶也包括脱乙酰结冷胶。4.根据权利要求1所述的一种地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液，其特征在于：所述结冷胶的浓度为0.4%～0.5%。5.根据权利要求1所述的一种地夸磷索钠眼用即用型凝胶滴眼液，其特征在于：所述渗透压调...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈伟翰，徐奎，黄伟静，
申请(专利权)人：广州大光制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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