一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，包括S1、将磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、葡萄糖以及磷酸溶于水，配制成反应液，再与啤酒酵母混合、搅拌进行反应，得到含有果糖二磷酸钠的原料液；S2、将原料液板框过滤；S3、将S2中固液分离后的原料液通过阴离子树脂吸附提纯得到含有果糖二磷酸钠的树脂提取液；S4、脱色过滤，通过活性炭对树脂提取液进行脱色后进行过滤脱碳；S5、对S4中脱色过滤液进行初浓，水洗脱盐，最后增压，将药液比重浓缩至1.05g/ml以上为止；S6、反渗透浓缩后药液过滤后得到RO液；S7、将S6中RO液过滤后稀配再过滤，进行灌装，得到无菌的果糖二磷酸钠注射液。本发明专利技术具有在制备过程中大大降低有机溶剂的使用量，降低生产成本的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法
本专利技术涉及医药制备
，更具体地说，它涉及一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法。
技术介绍
1,6二磷酸果糖(FDP)，是糖酵解中间产物，在细胞中通过激活磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶及乳酸脱氢酶等来调节几个酶促反应。FDP在不同细胞的浓度是不一样的，人红细胞中FDP的浓度为6～10mg/L细胞。体内外生化学研究显示药理剂量的FDP可作用于细胞膜。促进细胞对循环中钾的摄取及刺激细胞内高能磷酸和2，3—二磷酸甘油的产生。另外，FDP可减少机械创伤引起的红细胞溶血和抑制化学刺激引起的氧自由基的产生。外源性的二磷酸果糖可作用于细胞膜，通过激活细胞膜上的磷酸果糖激酶，增加细胞内高能磷酸键和三磷酸腺苷的浓度，从而促进钾离子内流，恢复细胞静息状态，增加红细胞内二磷酸甘油酸的含量，抑制氧自由基和组织胺释放，有益于休克、缺血、缺氧、组织损伤、体外循环、输血等状态下的细胞能量代谢和对葡萄糖的利用，起到促进修复、改善细胞功能的作用。由于1，6-二磷酸果糖的药理作用，临床上常用来治疗低磷酸血症以及急性脑梗死等引起的脑缺血缺氧的症状。目前市场上多采用其钠盐，即果糖二磷酸钠形式，由于其水溶性好，多将其制备成注射液，方便临床使用，即果糖二磷酸钠在临床上常用作急性治疗药物。授权公告号为CN103735498B的中国专利公开了一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其具体步骤为：1)注射用水降温至40℃以下备用；2)称取pH值调节剂，加注射用水搅拌溶解；3)量取处方量20-80wt％的注射用水，水中充氮气，称取处方量的果糖二磷酸钠，加入搅拌溶解，用pH值调节剂溶液调节pH值为3-4，加入辅料，配得药液；4)在药液中加入活性炭，搅拌吸附10-40分钟，过滤脱炭，加注射用水至处方量并同时用pH值调节剂溶液调至步骤3)调至的pH值；5)取样检测，合格后再以0.22微米的微孔滤膜过滤，灌装到经高温烘干灭菌的玻璃瓶中，加塞，灭菌，轧盖，包装得成品。上述专利在制备果糖二磷酸钠注射液的过程中，使用的果糖二磷酸钠为固体，现有技术中固体果糖二磷酸钠制备过程中通常采用精烘包工艺，精烘包工艺操作中通常要用有机溶剂结晶法，即加入乙醇等有机溶剂，以使得药物从溶液中结晶出来。使用有机溶剂的缺点是：一方面增加生产工艺步骤与生产成本，增加能源消耗；另一方面，有机溶剂的使用也不利于环保，且残留在药物中的有机溶剂对人体有害，需要去除。另外，申请公布号为CN1650871A的中国专利公开了一种果糖二磷酸钠颗粒剂及其制备方法，该颗粒剂含有果糖二磷酸钠、稀释剂、助悬剂，其中含有果糖二磷酸钠2.5-10％，稀释剂85-97.4％，助悬剂0.1-5％，制备时，将果糖二磷酸钠、助悬剂和稀释剂分别过80目筛后，混合均匀，加入75％的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，60℃干燥，18目筛整粒，即得果糖二磷酸钠。总之，不管是通过精烘包工艺制作固体果糖二磷酸钠，还是采用申请公布号为CN1650871A的中国专利中的方法制作固体果糖二磷酸钠，在过程中都需要用到大量的有机溶剂；此外，在制备果糖二磷酸钠注射液的过程中还需要将制成的固体果糖二磷酸钠进行溶解以及后续操作才制得目标产物——果糖二磷酸钠注射液，这个过程需要一定的周期，而且通常需要将制成的固态果糖二磷酸钠运输至果糖二磷酸钠注射液的加工地，过程中运输成本大。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的第一个目的在于提供一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其优点是：制备过程中大大降低有机溶剂的使用量，而且还可以降低生产成本。为实现上述第一个目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，包括以下步骤：S1、获取果糖二磷酸钠原料液，原料液中果糖二磷酸钠占原料液的质量百分比范围为2-10％，pH值至1.0～3.5；S2、原料液过滤，在步骤S1中原料液中加入硅藻土，搅拌均匀后，过滤进行固液分离，然后调节pH值至2.5～3.7；S3、树脂提取，将步骤S2中固液分离后的原料液提纯，得到含有果糖二磷酸钠的树脂提取液，然后调树脂提取液pH值至2.8～4.0；S4、脱色过滤，通过活性炭对树脂提取液进行脱色后进行过滤脱碳，得到脱色过滤液，调节脱色过滤液pH值在3.0～4.2之间；S5、反渗透浓缩，对步骤S4中得到的脱色过滤液进行反渗透处理，具体操作如下：对脱色过滤液进行初步浓缩，得到浓缩液；然后对浓缩液进行水洗脱盐，水洗脱盐具体操作为：在初步浓缩后的浓缩液中加入纯化水进行水洗，纯化水加入流量与水洗过程中产生的废液流量一致，以保持药液液位稳定，水洗过程中，控制药液pH值至3.0～4.2；6小时后取样测[PO43－]和[Cl–]，当[PO43－]<0.1％和[Cl–]<100μg/ml，视为合格，停止加纯化水，水洗脱盐结束；最后进行浓缩，具体操作为：逐渐增压，将药液比重浓缩至1.05g/ml以上为止，增压浓缩过程中药液pH值保持在3.0～4.5之间；浓缩及水洗脱盐过程中，控制药液温度在0～10℃之间；S6、反渗透浓缩后药液过滤，对步骤S5中反渗透浓缩后的药液进行初级过滤后，再一次除菌级过滤，得到滤液为RO液，将RO液密封并在0～10℃保存；S7、配制注射液，向步骤S6得到的RO液中按0.5％～1.5％的比例加入活性炭，搅拌5～30分钟后将药液进行第一次过滤以除去药液中活性炭颗粒，然后进行第二次过滤以除去粒径≥1.0μm的杂质；将滤液进行收集后进行稀配，稀配的具体操作为：加入注射用水，定容，将定容后的药液进行精滤，除去粒径≥0.45μm的杂质，最终得到药液含量控制在标示含量即5g/50ml的90.0～110.0％之间、pH值在3.0～4.5之间的药液；将所得药液依次进行超滤和二次除菌级过滤，最后经过三次除菌级过滤后进行灌装，得到无菌的果糖二磷酸钠注射液，配制、灌装过程中药液温度在0～10℃之间。通过采用上述技术方案，将原材料葡萄糖、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸等物料，经啤酒酵母将葡萄糖转化为果糖二磷酸钠，制得果糖二磷酸钠原料液后，通过吸附、过滤、提纯等操作后将原料液再进行反渗透浓缩，然后紧接着就进行药液配制，灌装得到目标产物——果糖二磷酸钠注射液，不需要经过精烘包过程，也不需要将原材料制成果糖二磷酸钠固体后溶解，减少有机溶剂的使用，而且也节省了时间，简化操作，降低生产成本，而且因为果糖二磷酸钠热稳定性较差，高温容易降解、产生游离磷酸盐，导致灭菌后注射液中游离磷酸盐的含量超标，影响了注射液的质量。而若在较低的温度下进行灭菌，又无法保证灭菌的效力。传统的注射液灭菌方式，湿热灭菌工艺不适合用作果糖二磷酸钠注射液的灭菌方式。本专利技术采用多级除菌过滤方式降低生产过程中的微生物负荷，使其达到注射液无菌保障水平。与传统的湿热灭菌工艺相比，本专利技术中使用的除菌过滤可以减少有关物质的产生，提高了产品的质量，减少了药物的不良反应。进一步地，步骤S1中获取果糖二磷酸钠原料液的具体操作如下：将物料100～500kg磷酸氢二钠、100～200kg磷酸二氢钠、200～600kg葡萄糖以及10～20kg磷酸溶于水制成反应液，反应液的pH在5.0～7.0之间；将配制好的反应液与1000～3000L的啤酒酵母混合为料液，搅拌使本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、获取果糖二磷酸钠原料液，原料液中果糖二磷酸钠占原料液的质量百分比范围为2~10%，pH值为1.0~3.5；S2、原料液过滤，在步骤S1中原料液中加入硅藻土，搅拌均匀后，过滤进行固液分离，然后调节pH值至2.5~3.7；S3、树脂提取，将步骤S2中固液分离后的原料液提纯，得到含有果糖二磷酸钠的树脂提取液，然后调树脂提取液pH值至2.8~4.0；S4、脱色过滤，通过活性炭对树脂提取液进行脱色后进行过滤脱碳，得到脱色过滤液，调节脱色过滤液pH值在3.0~4.2之间；S5、反渗透浓缩，对步骤S4中得到的脱色过滤液进行反渗透处理，具体操作如下：对脱色过滤液进行初步浓缩，得到浓缩液；然后对浓缩液进行水洗脱盐，水洗脱盐具体操作为：在初步浓缩后的浓缩液中加入纯化水进行水洗，纯化水加入流量与水洗过程中产生的废液流量一致，以保持药液液位稳定，水洗过程中，控制药液pH值为3.0~4.2；6小时后取样测[PO43－]和[Cl–]，当[PO43－]

【技术特征摘要】
1.一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、获取果糖二磷酸钠原料液，原料液中果糖二磷酸钠占原料液的质量百分比范围为2~10%，pH值为1.0~3.5；S2、原料液过滤，在步骤S1中原料液中加入硅藻土，搅拌均匀后，过滤进行固液分离，然后调节pH值至2.5~3.7；S3、树脂提取，将步骤S2中固液分离后的原料液提纯，得到含有果糖二磷酸钠的树脂提取液，然后调树脂提取液pH值至2.8~4.0；S4、脱色过滤，通过活性炭对树脂提取液进行脱色后进行过滤脱碳，得到脱色过滤液，调节脱色过滤液pH值在3.0~4.2之间；S5、反渗透浓缩，对步骤S4中得到的脱色过滤液进行反渗透处理，具体操作如下：对脱色过滤液进行初步浓缩，得到浓缩液；然后对浓缩液进行水洗脱盐，水洗脱盐具体操作为：在初步浓缩后的浓缩液中加入纯化水进行水洗，纯化水加入流量与水洗过程中产生的废液流量一致，以保持药液液位稳定，水洗过程中，控制药液pH值为3.0~4.2；6小时后取样测[PO43－]和[Cl–]，当[PO43－]<0.1%和[Cl–]<100μg/ml，视为合格，停止加纯化水，水洗脱盐结束；最后进行浓缩，具体操作为：逐渐增压，将药液比重浓缩至1.05g/ml以上为止，增压浓缩过程中药液pH值保持在3.0~4.5之间；浓缩及水洗脱盐过程中，控制药液温度在0~10℃之间；S6、反渗透浓缩后药液过滤，对步骤S5中反渗透浓缩后的药液进行初级过滤后，再一次除菌级过滤，得到滤液为RO液，将RO液密封并在0~10℃保存；S7、配制注射液，向步骤S6得到的RO液中按0.5%~1.5%的比例加入活性炭，搅拌5~30分钟后将药液进行第一次过滤以除去药液中活性炭颗粒，然后进行第二次过滤以除去粒径≥1.0μm的杂质；将滤液进行收集后进行稀配，稀配的具体操作为：加入注射用水，定容，将定容后的药液进行精滤，除去粒径≥0.45μm的杂质，最终得到药液含量控制在标示含量即5g/50ml的90.0~110.0%之间、pH值在3.0~4.5之间的药液；将所得药液依次进行超滤和二次除菌级过滤，最后经过三次除菌级过滤后进行灌装，得到无菌的果糖二磷酸钠注射液，配制、灌装过程中药液温度在0~10℃之间。2.根据权利要求1所述的一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤S1中获取果糖二磷酸钠原料液的具体操作如下：将物料100~500kg磷酸氢二钠、100~200kg磷酸二氢钠、200~600kg葡萄糖以及10~20kg磷酸溶于水制成反应液，反应液的pH在5.0~7.0之间；将配制好的反应液与1000~3000L的啤酒酵母混合为料液，搅拌使葡萄糖以及其它物料转化为果糖二磷酸钠，搅拌过程中，控制温度为35...

【专利技术属性】
技术研发人员：王硕，王洪萍，
申请(专利权)人：北京华靳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11