一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种新的盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法，所述组合物由盐酸纳美芬、氯化钠、葡甲胺和注射用水组成，其制备工艺简单、易操作，所得产品稳定性高，其双纳美芬杂质可稳定维持在初始的低含量水平，从而大大提高了盐酸纳美芬注射液药物组合物产品的质量和安全性。

A pharmaceutical composition of namefen hydrochloride injection and its preparation method

The invention provides a new pharmaceutical composition of Namefen hydrochloride injection and a preparation method thereof. The composition consists of Namefen hydrochloride, sodium chloride, meglumine and water for injection. The preparation process is simple, easy to operate, and the stability of the product is high. The impurities of Namefen hydrochloride injection can be maintained at an initial low level, thereby greatly improving the medication of Namefen hydrochloride injection. Quality and safety of the composite product.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。
技术介绍
纳美芬(nalmefene)是含有吗啡母体结构的化合物，化学名为(5α)-17-环丙基甲基-4,5-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇((5α)-17-cyclopropylmethyl-4,5-epoxy-6-methylenem-orphinan-3,14-diol)，分子式为C21H25NO3，分子量为339，白色粉末，溶于水。1975年，纳美芬由美国佛罗里达州Miami制药有限公司合成。是美国BaxterHealthcareCorporation公司研制的盐酸纳美芬(nalmefenehydrochloride)注射液，于1995年4月17口由美国FDA批准上市。盐酸纳美芬的化学结构式如下式(Ⅰ)所示。盐酸纳美芬是μ、κ、α阿片受体阻断剂，能竞争性拮抗各类阿片受体，尤其对μ受体有很强的亲和力。纳美芬在与外周阿片受体结合后，还能与脑干等部位的阿片受体结合，从而阻断内源性阿片样物质在身体应激状态下引起的中枢神经呼吸和循环系统等产生的一系列症状。盐酸纳美芬注射液主要用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制、镇静和低血压等症状，以及用于已知或疑似阿片类物质过量的控制。迄今为止，已经上市的盐酸纳美芬均为注射剂，属于注射用水针。盐酸纳美芬结构与吗啡相似，存在酚羟基，其在水溶液中经光照、紫外线照射或在高温条件下很容易被氧化生成盐酸纳美芬二聚体—双纳美芬(bisnalmefene)，甚至在常温下长期贮存也会发生自动氧化产生双纳美芬，使注射液发生变色、变质，严重影响用药安全性。为此，国家药品标准YBH07072010中明确指出盐酸纳美芬注射剂中降解杂质盐酸双纳美芬含量不得超过1.0％，除双纳美芬外的其他杂质总含量也不能超过1.0％。据研究，对少数患者，盐酸纳美芬有时会产生胸闷、呼吸困难急促、寒战、肌痛、烦躁不安、腹部痉挛和关节痛等一过性症状，这可能与其中的双纳美芬杂质有关。目前报道的盐酸纳美芬注射剂的处方多种多样，原研公司的处方最简单，只含有主药盐酸纳美芬、辅料氯化钠和注射用水，再用盐酸调节pH值至3.9；目前国产市售品的处方也基本与之一致。而CN103705448B的专利技术人按照原研处方制备一批产品，发现在0天时降解杂质双纳美芬含量为0.2％；在该产品贮藏条件下，即避光，不超过20℃温度下贮存12个月以后，双纳美芬含量增加到0.54％，但放置24个月后，双纳美芬含量迅速增加至1.0％以上，为1.68，已经不符合药典对杂质含量的限定；而贮存30个月后，双纳美芬含量高达2.44％。为了延长注射剂的贮存时间，有工艺尝试在原研处方中再加入抗氧化剂、pH缓冲剂或赘合剂等辅料。如中国专利CN103040733A在盐酸纳美芬注射液中加入还原剂维生素C、鳌合剂EDTA钙以及pH值缓冲剂柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠，以期增强注射液的稳定性。结果发现采用CN103040733A公开的方法生产的一批成品0天时双纳美芬含量为0.42％；在避光，不超过20℃温度下贮存12个月以后，双纳美芬含量为0.78％；放置24个月后，降解杂质双纳美芬含量就超过限度规定并迅速增加至1.66％，不符合药典规定。又如，CN100536848C中采用将盐酸纳美芬、抗氧化剂亚硫酸氢钠、渗透压调节剂氯化钠和鳌合剂乙二胺四醋酸二钠等原辅料一起制备成溶液后，用1mol/L盐酸溶液调节pH值至3.7～-4.1，再用液体量0.05％(W/V)的活性炭在115℃～120℃温度下活化2小时，80℃保温吸附30min，结果实验发现该工艺制备的盐酸纳美芬注射液在避光、不超过20℃温度下贮存24个月后，双纳美芬含量为0.94％，仍然符合药典规定；但贮存30个月后，双纳美芬含量迅速增加至2.15％，已不符合药典规定。且CN101406474B的中国专利在
技术介绍
中指出，参照CN100536848C说明书中公开的技术方案制备的纳美芬注射液，灭菌后会产生新的杂质。CN101658489B公开的盐酸纳美芬注射液中则使用叔丁基经基茵香醚作为抗氧化剂，加入渗透压调节剂后调节pH至3.5～5.5，再用液体量5mg/mL～3.0mg/mL的活性炭吸附脱色，最后再加入盐酸纳美芬，结果有人实验发现生产的盐酸纳美芬注射液0天时双纳美芬含量仅为0.31％；在避光、不超过20℃温度下贮存12个月杂质含量为0.59％；24个月后，双纳美芬达到1.45％；然而，放置30个月后，双纳美芬含量急速增加至2.33％。CN101406474B中将CN101658489B中抗氧化剂叔丁基烃基茵香醚用色氨酸替代，加入盐酸纳美芬和鳌合剂、渗透压调节剂，溶解后调解pH至3.7～4.1，然后再用0.05％(W/V)的活性炭在115℃～120℃温度下活化2小时，有人采用上述方法得到的盐酸纳美芬注射液贮存24个月后，双纳美芬含量已经超过药典规定；30个月后，含量达到2.45％，也不符合药典规定。CN106474054A、CN106727293A、CN103202806A、CN104997728A等也公开了相关盐酸纳美芬注射液，从其稳定性考察结果来看，其中的双纳美芬含量也均有增加。由此可知，在盐酸纳美芬注射剂中加入特定的抗氧化剂、鳌合剂或pH缓冲剂等辅料，确实能够提高注射剂成品的长期贮存稳定性，上述现有技术处方生产的产品虽然0天时双纳美芬含量均低于1.0％，但随着贮存时间的增加，杂质含量增加，尤其是贮存达到30个月后，双纳美芬含量全部在2.0％以上，全不符合药典规定。因此，寻找一种能够最大限度地防止盐酸纳美芬注射液在长期贮存后发生降解，得到双纳美芬杂质含量低、保质期长、处方简单、工艺流程简单、操作简便、活性成分稳定性优异的盐酸纳美芬注射液仍然是非常必要的。专利技术人长期研究优化现有盐酸纳美芬注射液药物组合物工艺，在大量的试验研究中惊喜地发现，处方中加入一定量的葡甲胺后，双纳美芬杂质的含量可以得到很好的控制，稳定性考察中该杂质含量几乎不增加，稳定维持在初始的低含量水平，使盐酸纳美芬水溶液的稳定性得到显著提高，大大提高了产品质量和安全性，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
针对现有盐酸纳美芬注射液药物组合物存在的问题，本专利技术提供了一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法。本专利技术的技术方案是：提供一种盐酸纳美芬注射液药物组合物，其由以下组分组成：盐酸纳美芬、氯化钠、葡甲胺和注射用水。进一步地，本专利技术所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.5g～5.0g，氯化钠9.0g～90g，葡甲胺0.2g～4.0g，注射用水加至1000mL～10000mL。优选的，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计1.0g～2.0g，氯化钠9.0g～90g，葡甲胺0.5g～2.0g，注射用水加至1000mL～10000mL。更优选的，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.1g，氯化钠9.0g，葡甲胺0.2g，注射用水加至1000mL。或者，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳美本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬、氯化钠、葡甲胺和注射用水。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬、氯化钠、葡甲胺和注射用水。2.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.5g～5.0g，氯化钠9g～90g，葡甲胺0.2g～4.0g，注射用水加至1000mL～10000mL。3.根据权利要求2所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计1.0g～2.0g，氯化钠9g～90g，葡甲胺0.5g～2.0g，注射用水加至1000mL～10000mL。4.根据权利要求2所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.1g，氯化钠9g，葡甲胺0.2g，注射用水加至1000mL。5.根据权利要求2所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支该药物组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计1.0g，氯化钠9g，葡甲胺0.5g，注射用水加至1000mL。6.根据权利要求2所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支该药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：李麒麟，
申请(专利权)人：辽宁海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21