一种小粒度艾乐替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种小粒度艾乐替尼的制备方法。本发明专利技术所述制备方法是：首先将艾乐替尼粗品溶于乙酸乙酯中，过滤；然后将第一步滤液降温至‑6℃至5℃并维持，搅拌下，向其中缓慢加入第一步溶剂体积1.2‑2.5倍的N‑甲基吡络烷酮；再缓慢加入第一步体积0.1倍的0.1%的碳酸氢钠溶液；继续搅拌4‑6小时，所述搅拌速度为110‑145转/分钟；过滤，50℃真空干燥，得本发明专利技术产品。本发明专利技术所述制备方法，可以获得D90为21‑64微米的小粒度艾乐替尼，适合各种工艺的艾乐替尼制剂。

A Method for Preparing Small-Size Erlotinib

The present invention relates to a preparation method of small particle size ilotinib. The preparation method of the present invention is as follows: firstly, the crude product of ilotini is dissolved in ethyl acetate and filtered; then, the first filtrate is cooled to 6 ~5 ~C and maintained, stirred, and slowly added with N_methyl pyrrolidone of 1.2 2.5 times the volume of the first solvent; then slowly added with 0.1% sodium bicarbonate solution of 0.1 times the volume of the first step; and continued stirring for 4 6 hours, the stirring is described. The product of the invention is obtained by mixing at 110 145 rotating/minute, filtering and vacuum drying at 50 ~C. The preparation method of the invention can obtain a small particle size of ilotinib with D90 of 21 64 micron, which is suitable for various processes.

【技术实现步骤摘要】
一种小粒度艾乐替尼的制备方法
本专利技术涉及一种小粒度艾乐替尼的制备方法，属于原料药制备

技术介绍
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。艾乐替尼（又名阿雷替尼，alectinib,），是经FDA批准的用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。该药由罗氏集团研发。通过ALUR试验和之前提到的ALEX试验发现艾乐替尼（阿雷替尼）可以很好的控制ALK突变的晚期非小细胞肺癌脑转移的病情，不管是在一线治疗还是二线治疗中，都可以起到很好的作用。由于艾乐替尼不溶于水，制剂工作者在制备艾乐替尼口服制剂时，常常将其粉碎至一定粒度后使用。这样，一是会因粉碎，导致原料药有一定量的损失，二是粉碎过程产生的粉尘，会污染环境。中国专利201610206224.7、201710263665.5公开了艾乐替尼的合成方法，但没有小颗粒艾乐替尼制备方法公开。
技术实现思路
本专利技术针对现有艾乐替尼制剂的需求，提供一种小粒度艾乐替尼原料药的制备方法。本专利技术的技术方案是：一种小粒度艾乐替尼原料药的制备方法，包括以下步骤：第一步将艾乐替尼粗品溶于乙酸乙酯中，过滤，制备0.1-0.25g/ml的艾乐替尼乙酸乙酯溶液；第二步将第一步滤液降温至-6℃至5℃并维持，搅拌下，向其中缓慢加入第一步溶剂体积1.2-2.5倍的N-甲基吡络烷酮，所述搅拌速度为110-145转/分钟；第三步第二步所得溶液，维持温度为-6℃至5℃，搅拌下，缓慢加入第一步体积0.1倍的0.1%的碳酸氢钠溶液，所述0.1%的碳酸氢钠溶液，指的是重量百分比；继续搅拌4-6小时，所述搅拌速度为110-145转/分钟；第四步过滤，50℃真空干燥，得本专利技术产品。优选的，可以根据艾乐替尼粗品的纯度情况，选择在第一步溶液中，添加活性炭，搅拌后过滤。优选的，第一步所得艾乐替尼溶液的浓度为0.15-0.22g/ml。优选的，第二步的溶液温度为-4℃至3℃。优选的，第三步的结晶温度为-4℃至3℃。优选的，第二步加入N-甲基吡络烷酮的体积为第一步溶剂体积的1.5-2.0倍。优选的，第二步的搅拌速度为120-138转/分钟。优选的，第三步的搅拌速度为124-135转/分钟。有益效果:本专利技术所述制备方法，可以获得D90为21-64微米的小粒度艾乐替尼，适合各种工艺的艾乐替尼制剂使用。实施例本专利技术实施例用艾乐替尼粗品按现有技术制备，高效液相色谱法检测产品纯度为95.61%。实施例1.10g艾乐替尼粗品溶于100ml乙酸乙酯中，过滤；将滤液降温至-6℃并维持，搅拌下，向其中缓慢加入120mlN-甲基吡络烷酮，所述搅拌速度为145转/分钟；维持溶液温度为-6℃，搅拌下，缓慢加入10ml0.1%（重量百分比）的碳酸氢钠溶液，继续搅拌4小时，搅拌速率为145转/分钟；过滤，50℃真空干燥，得本专利技术产品。D90为64微米，高效液相色谱法纯度为99.95%，收率92.75%。实施例2.将25g艾乐替尼粗品溶于100ml乙酸乙酯中，过滤；将滤液降温至5℃并维持，搅拌下，向其中缓慢加入250mlN-甲基吡络烷酮，所述搅拌速度为110；维持温度为5℃，搅拌下，缓慢加入10ml0.1%（重量百分比）碳酸氢钠溶液，继续搅拌6小时，所述搅拌速度为110转/分钟；过滤，50℃真空干燥，得本专利技术产品。D90为21微米，高效液相色谱法纯度为99.99%，收率92.01%。实施例3.将20g艾乐替尼粗品溶于100ml乙酸乙酯中，过滤；将液降温至0℃并维持，搅拌下，向其中缓慢加入200ml的N-甲基吡络烷酮，所述搅拌速度为135转/分钟；维持温度为0℃，搅拌下，缓慢加入10ml0.1%（重量百分比）的碳酸氢钠溶液，继续搅拌5小时，所述搅拌速度为135转/分钟；过滤，50℃真空干燥，得本专利技术产品。D90为35微米，高效液相色谱法纯度为99.97%，收率93.11%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种小粒度艾乐替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步 将艾乐替尼粗品溶于乙酸乙酯中，过滤，制备0.1‑0.25g/ml的艾乐替尼乙酸乙酯溶液；第二步 将第一步滤液降温至‑6℃至5℃并维持，搅拌下，向其中缓慢加入第一步溶剂体积1.2‑2.5倍的N‑甲基吡络烷酮，所述搅拌速度为110‑145转/分钟；第三步 第二步所得溶液，维持温度为‑6℃至5℃，搅拌下，缓慢加入第一步体积0.1倍的0.1%的碳酸氢钠溶液，所述0.1%的碳酸氢钠溶液，指的是重量百分比；继续搅拌4‑6小时，所述搅拌速度为110‑145转/分钟；第四步 过滤，50℃真空干燥，得本专利技术产品。

【技术特征摘要】
1.一种小粒度艾乐替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步将艾乐替尼粗品溶于乙酸乙酯中，过滤，制备0.1-0.25g/ml的艾乐替尼乙酸乙酯溶液；第二步将第一步滤液降温至-6℃至5℃并维持，搅拌下，向其中缓慢加入第一步溶剂体积1.2-2.5倍的N-甲基吡络烷酮，所述搅拌速度为110-145转/分钟；第三步第二步所得溶液，维持温度为-6℃至5℃，搅拌下，缓慢加入第一步体积0.1倍的0.1%的碳酸氢钠溶液，所述0.1%的碳酸氢钠溶液，指的是重量百分比；继续搅拌4-6小时，所述搅拌速度为110-145转/分钟；第四步过滤，50℃真空干燥，得本发明产品。2.根据权利要求1所述小粒度艾乐替尼...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：威海云睿信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37