一种丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备方法，该制备方法以聚合物溶液共混分散丹参酮ⅡA的乙醇溶液，利用溶液中的壳聚糖分子吸附、分散丹参酮ⅡA并抑制丹参酮ⅡA结晶析出，通过调节溶液pH使壳聚糖分子从溶液中析出再生的过程，实现了壳聚糖对丹参酮ⅡA的包覆，制成具有pH敏感性且丹参酮ⅡA的口服生物利用度高的丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体。

Preparation of a pH-sensitive solid dispersion of tanshinone IIA/chitosan

The invention discloses a preparation method of tanshinone IIA/chitosan pH-sensitive solid dispersion. The preparation method uses polymer solution to blend and disperse tanshinone IIA ethanol solution, uses chitosan molecules in solution to adsorb, disperse tanshinone IIA and inhibit the crystallization of tanshinone IIA, and realizes the process of regeneration of chitosan molecules from solution by adjusting solution pH. Chitosan was coated with tanshinone IIA to prepare a pH sensitive solid dispersion of tanshinone IIA/chitosan with high oral bioavailability and pH sensitivity.

【技术实现步骤摘要】
一种丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备方法
本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备方法。
技术介绍
丹参酮ⅡA是中药丹参中的主要脂溶性活性成分，对心脑血管疾病，神经系统疾病和肿瘤都有着良好的治疗作用，是中药活性单体成分新药开发的良好目标，尤其对于心脑血管系统疾病的治疗应用已经得到了长期的临床验证。然而，丹参酮ⅡA的水溶性差、半衰期短等缺陷直接影响了其作为单体新药的开发和临床应用。近年来，学者利用纳米粒，胶束，微乳，固体分散体等新型药物传递系统递送丹参酮ⅡA，以提高其生物利用度。固体分散技术是一种可提高药物溶解度和生物利用度的高效、简洁的药物传递技术，主要通过减小药物颗粒尺寸，提高引湿性，增加孔隙度，以及降低药物晶体性等方法提高药物溶解性。目前人工合成的高分子材料，如聚乙烯甘醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等，已作为载体材料广泛应用于固体分散技术，以改善低水溶性药物的溶解性和生物可利用度。以生物大分子作为固体分散载体的应用也受到了广泛的关注，如海藻酸、壳聚糖、纤维素已被用作固体分散载体。壳聚糖是一种由甲壳素脱乙酰化而得的天然生物高分子，是自然界存储量仅次于纤维素的第二大天然多糖。由于其优良的化学和生物特性，如无毒、生物相容性、生物降解性、pH敏感性、吸附性和粘膜粘附性等，壳聚糖已被作为载体材料广泛应用于药物输送系统。在低水溶性药物的递送方面，以壳聚糖为载体基质的微球、胶束、纳米粒等已经被广泛报道，具有良好的递送效果，能有效提高低水溶性药物的溶解性和生物利用度。近年来，固体分散、粉末直接吸附负载等更为简便的方法也被用于壳聚糖负载低水溶性药物的研究和开发，能够有效提高低水溶性药物的溶解度和生物利用度(V.C.Crucitti,L.M.Migneco,A.Piozzi,V.Taresco,M.Garnett,R.H.Argent,I.Francolini,Intermolecularinteractionandsolidstatecharacterizationofabieticacid/chitosansoliddispersionspossessingantimicrobialandantioxidantproperties,EurJPharmBiopharm.125(2018)114-123.)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备方法，该制备方法通过降低丹参酮ⅡA的结晶度，从而增加丹参酮ⅡA的溶解度，且其制备所得的丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体具有pH敏感性，可大幅提高丹参酮ⅡA的口服生物利用度。为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案如下：一种丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备方法，包括以下步骤：步骤一：取丹参酮ⅡA溶于浓度为80～100％的乙醇溶液，室温搅拌，制得丹参酮ⅡA浓度为0.1～5mg/ml的丹参酮ⅡA的乙醇溶液，备用；步骤二：取壳聚糖溶于1％稀醋酸溶液中，室温搅拌，得壳聚糖浓度为0.5～2％的壳聚糖稀醋酸溶液，并取步骤一所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液缓慢加入至壳聚糖稀醋酸溶液中，室温混合搅拌，得丹参酮ⅡA/壳聚糖复合溶液，备用；步骤三：向步骤二所得的丹参酮ⅡA/壳聚糖复合溶液中滴加NaOH溶液，调节pH至中性，离心收集沉淀，蒸馏水洗涤后冷冻干燥，得丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体。作为优选，所述步骤二的丹参酮ⅡA/壳聚糖复合溶液中丹参酮ⅡA与壳聚糖的质量比为1:5～1:50。作为优选，所述步骤二中室温混合搅拌的搅拌时间为20～120min。作为优选，所述步骤三中NaOH溶液的浓度为0.5～5％。作为优选，所述步骤三制备所得的丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体在制备药物制剂中的应用。作为优选，所述药物制剂为口服制剂。本专利技术提供的一种丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备方法，该制备方法以聚合物溶液共混分散丹参酮ⅡA的乙醇溶液，利用溶液中的壳聚糖分子吸附、分散丹参酮ⅡA并抑制丹参酮ⅡA结晶析出，通过调节溶液pH使壳聚糖分子从溶液中析出再生的过程，实现了壳聚糖对丹参酮ⅡA的包覆，制成丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体，与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：1、制备工艺简单，易实现等比放大，适合工业化生产。2、以壳聚糖分子链分散、吸附丹参酮ⅡA分子，并抑制其结晶析出，降低固体分散体中丹参酮ⅡA的结晶性，大幅提高丹参酮ⅡA的溶解性。3、利用壳聚糖分子链上含有大量-NH3，使其在酸性环境中易质子化而溶解，在中性或弱碱性环境中不溶并析出的特性，将吸附有丹参酮ⅡA分子的壳聚糖酸性溶液进行pH翻转，使其再生析出，即可实现壳聚糖载体对丹参酮ⅡA的分散和负载，从而提高载药率。4、利用壳聚糖的pH敏感性，使得所制备的固体分散体在胃液(酸性)环境中因壳聚糖基质的快速溶解而能快速释药，在肠液(弱碱性)环境中因壳聚糖基质不能溶解、只能溶胀的特性而具有缓释性能，实现药物载体的pH敏感性，大幅提高丹参酮ⅡA的口服生物利用度。附图说明图1为本专利技术实施例1～4中的丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的X射线粉末衍射分析图；图2为本专利技术实施例1～4中的丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体在0.1mol/L的盐酸溶液(Ph1.2)中的释药曲线；图3为本专利技术实施例1～4中的丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体在pH7.4的PBS溶液中的释药曲线。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术技术方案做进一步详细说明，以下实施例不构成对本专利技术的限定。实施例1：丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备(1)称取50mg丹参酮ⅡA(TA)，溶于50ml无水乙醇中，室温搅拌，配置成丹参酮ⅡA浓度为1mg/ml的丹参酮ⅡA无水乙醇溶液，备用；(2)称取0.25g壳聚糖(CS)，溶于100ml1％稀醋酸中，室温搅拌，配置成壳聚糖重量含量为0.25％的壳聚糖稀醋酸溶液，并取步骤(1)所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液缓慢加入至壳聚糖稀醋酸溶液中，室温混合搅拌30min，得丹参酮ⅡA/壳聚糖复合溶液(TA/CS复合溶液)，备用；(3)在持续搅拌下，向步骤(2)所得TA/CS复合溶液中滴加1％NaOH溶液，直至pH为中性，离心收集沉淀，蒸馏水洗涤后冷冻干燥，得到丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体。实施例2：丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备(1)称取50mg丹参酮ⅡA，溶于50ml无水乙醇中，室温搅拌，配置成丹参酮ⅡA浓度为1mg/ml的丹参酮ⅡA无水乙醇溶液，备用；(2)称取0.5g壳聚糖，溶于100ml1％稀醋酸中，室温搅拌，配置成壳聚糖重量含量为0.5％的壳聚糖稀醋酸溶液，并取步骤(1)所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液缓慢加入至壳聚糖稀醋酸溶液中，室温混合搅拌30min，得TA/CS复合溶液，备用；(3)在持续搅拌下，向步骤(2)所得TA/CS复合溶液中滴加1％NaOH溶液，直至pH为中性，离心收集沉淀，蒸馏水洗涤后冷冻干燥，得到丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体。实施例3：丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备(1)称取100mg丹参酮ⅡA，溶于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：取丹参酮ⅡA溶于浓度为80～100％的乙醇溶液，室温搅拌，制得丹参酮ⅡA浓度为0.1～5mg/ml的丹参酮ⅡA的乙醇溶液，备用；步骤二：取壳聚糖溶于1％稀醋酸溶液中，室温搅拌，得壳聚糖浓度为0.5～2％的壳聚糖稀醋酸溶液，并取步骤一所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液缓慢加入至壳聚糖稀醋酸溶液中，室温混合搅拌，得丹参酮ⅡA/壳聚糖复合溶液，备用；步骤三：向步骤二所得的丹参酮ⅡA/壳聚糖复合溶液中滴加NaOH溶液，调节pH至中性，离心收集沉淀，蒸馏水洗涤后冷冻干燥，得丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体。

【技术特征摘要】
1.一种丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：取丹参酮ⅡA溶于浓度为80～100％的乙醇溶液，室温搅拌，制得丹参酮ⅡA浓度为0.1～5mg/ml的丹参酮ⅡA的乙醇溶液，备用；步骤二：取壳聚糖溶于1％稀醋酸溶液中，室温搅拌，得壳聚糖浓度为0.5～2％的壳聚糖稀醋酸溶液，并取步骤一所得的丹参酮ⅡA的乙醇溶液缓慢加入至壳聚糖稀醋酸溶液中，室温混合搅拌，得丹参酮ⅡA/壳聚糖复合溶液，备用；步骤三：向步骤二所得的丹参酮ⅡA/壳聚糖复合溶液中滴加NaOH溶液，调节pH至中性，离心收集沉淀，蒸馏水洗涤后冷冻干燥，得丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体。2.如权利要求1所述的丹参酮ⅡA/壳聚糖pH敏感性固体分散体...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗超，宣页沁，
申请(专利权)人：绍兴文理学院元培学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33