一种手性催化剂的合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种手性催化剂手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐的低成本高效的合成工艺。本发明专利技术采用商业上容易得到、更绿色环保的原料，采用“一釜法”操作，经过酯化反应、氨基上Boc保护基、格式化反应、脱Boc保护基后得到高光学纯度二苯基脯氨醇盐酸盐。本发明专利技术简化了工艺，降低了生产成本，符合当今绿色化学的要求。本发明专利技术所述工艺制得的二苯基脯氨醇及其盐酸盐的含量大于99.0％，光学纯度不小于99.5％，总收率大于80％。

【技术实现步骤摘要】
一种手性催化剂的合成工艺
本专利技术涉及一种手性催化剂的低成本高效的合成工艺，具体地说涉及一种手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐的低成本高效的合成工艺。
技术介绍
手性催化和手性合成一直以来都是药物合成领域的研究热点，手性脯氨醇类化合物就是一类重要的手性试剂，可以用于羰基的不对称还原、羰基α位不对称烷基化以及羧酸的手性拆分。手性二苯基脯氨醇及其盐酸盐可由廉价的脯氨酸衍生而来，它们对许多反应表现出优秀的不对称催化作用。1988年，Corey等(Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,1986-2012)以手性二苯基脯氨醇和硼烷四氢呋喃为原料合成了恶唑硼烷B-H-4，还用手性二苯基脯氨醇和甲基硼酸合成了B-Me-4。苯乙酮在0.1当量的B-H-4催化作用下反应可得到97％ee的R-1-苯乙醇。Corey，Bakshi和Shibata将此类催化剂命名为CBS，此类还原反应称为CBS不对称还原。优异的不对称催化作用和温和的反应条件使手性二苯基脯氨醇广泛应用于不对称合成领域中，并由此衍生出许多重要的手性催化剂，因此，手性二苯基脯氨醇在市场上具有重大的商业价值。国内外均有文献报道在实验室合成手性二苯基脯氨醇的方法，但适用于工业化生产、并具有高质量、低成本、操作工序简单的工艺仍然是高度期待的。1991年，Mathre等(J.Org.Chem.1991,56,751-762)以L-脯氨酸为原料，光气和三乙胺引入保护基，合成(S)-二苯基脯氨醇，此合成工艺采用毒性较大的光气引入保护基，且化合物S-1结构不稳定，其合成路线如下：1)向L-脯氨酸中滴加光气的甲苯溶液，反应完毕后得到氨基被保护的脯氨酸溶液，将上述混合反应混合物在15～25℃蒸干，除去氯化氢和多余的光气。2)残留物用四氢呋喃溶解，溶液保持0～5℃，加入三乙胺，反应结束后得到含有酸酐结构的化合物S-1。其中S-1的四氢呋喃溶液即使在零摄氏度，也能迅速聚合，并释放二氧化碳。S-1结构的不稳定性不利于此工艺的工业放大。3)控温-15℃～-10℃，将S-1的四氢呋喃溶液滴加到苯基氯化镁的四氢呋喃或苯基溴化镁的四氢呋喃溶液中，得到S-2。4)将第3步的产物加入到2M的硫酸水溶液中，过滤除去硫酸镁沉淀，用四氢呋喃冲洗滤饼3次。将滤液旋蒸，降温到0～5℃后过滤。滤饼用水洗两次除去多余的硫酸，用乙酸乙酯洗三次除去副产物二苯甲酮和三苯甲醇，得到(S)-二苯基脯氨醇的硫酸盐，两步产率为73％。5)(S)-二苯基脯氨醇的硫酸盐用氢氧化钠中和转化成自由碱。2014年，余磊等(科学技术与工程,2014,14(13):256-258)在Mathre等的基础上改进了手性二苯基脯氨醇的合成工艺。余磊等用三光气替代光气引入保护基，再与苯基溴化镁格式试剂反应得到二苯基脯氨醇。三光气虽比光气的甲苯溶液对环境和人体的危害性小，但是其仍有毒性。此设计路线成本较高的格式试剂用量是脯氨酸的6倍，并且与格式试剂反应时反应温度要控制在-5℃时，才能达到最高产率，其最高产率为68％，这些都制约了此方法的工业化应用。1993年，Kanth等(TetrahedronVol.49,No.23,pp.5127-5132,1993)考虑到光气的高毒性和化合物S-1结构的不稳定性，用氯甲酸乙酯和甲醇引入保护基，合成二苯基脯氨醇。其合成路线如下：1)向L-脯氨酸、无水甲醇和碳酸钾的混合溶液中加入氯甲酸乙酯，搅拌反应完毕后蒸馏除去甲醇，加蒸馏水搅拌后分液，并用氯仿萃取水相3次。合并有机相，盐水洗涤后无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂得到粗产物。2)向第1步的粗产物中加入适量四氢呋喃，控温0℃，然后向此混合溶液中加入苯基溴化镁的四氢呋喃溶液。反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭，分液，并用氯仿萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥后蒸馏除去溶剂。3)将第2步的残留物加入到氢氧化钾的甲醇溶液中，回流反应结束后，经浓缩、萃取和洗涤等后处理步骤得到手性二苯基脯氨醇固体。这种合成工艺使用了剧毒品氯甲酸乙酯，格式试剂选用价格较昂贵的苯基溴化镁试剂，剧烈放热的格式化反应在0℃条件下进行不利于工业放大，氨基的保护基脱除时反应条件剧烈，不利于工业放大，剧烈的反应条件可能会导致手性二苯基脯氨醇消旋，光学纯度降低。2006年，同济大学化学系韩超等(精细与专用化学品，2006(07):13-15)以L-脯氨酸为原料，用不对称转化法获得D-脯氨酸，而后制得目标产物(R)-二苯基脯氨醇，其合成路线如下：1)向乙酰氯和甲醇的混合溶液中加入D-脯氨酸，经氨水中和后，二氯甲烷萃取，得到D-脯氨酸甲酯。2)D-脯氨酸甲酯粗品在四氢呋喃中，经与三乙胺和二碳酸二叔丁酯反应，生成Boc-保护的D-脯氨酸甲酯，但产品需要柱层析纯化。3)反应瓶置于冰水浴下，将第2步的反应产物的四氢呋喃溶液滴加到苯基溴化镁中，反应结束后，加入氯化铵的饱和溶液。减压除去四氢呋喃，经乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、浓缩。4)加入1mol/L盐酸脱保护得到手性二苯基脯氨醇的盐酸盐。5)二苯基脯氨醇的盐酸盐用氢氧化钠转化成自由碱，经萃取浓缩等后处理步骤得到(R)-二苯基脯氨醇，其总收率为56.7％，但产品光学纯度并未确认。这种实验室合成方法，酯化反应时采用了刺激性比较大的乙酰氯试剂，Boc保护时采用了环境不友好的三乙胺试剂，气味大，而且格式化反应时使用了较昂贵苯基溴化镁，方法的克级合成收率也只有56.7％，但其光学纯度不清楚，这些很大程度上限制了其合成方法的工业应用。专利申请CN201610010971.3公开了一种手性CBS催化剂的制备方法。采用手性脯氨酸为原料，三甲基硅保护氨基和羧基，控温-10℃～0℃与苯基格氏试剂反应得到手性二苯基脯氨醇。该方案中采用了成本昂贵的三甲基氯硅烷，并且用量是脯氨酸的2.0～2.5倍，格式化反应需要苛刻的低温条件，这些都限制了方法的工业应用。专利申请201710331151.9公开了一种(R)-二苯基脯氨醇的制备方法，它以D-脯氨酸为原料，先与甲醇和氯化亚砜经酯化反应和成盐反应制得D-脯氨酸甲酯盐酸盐，再与溴苯的格氏试剂经格氏反应制得(R)-二苯基脯氨醇。此合成工艺中格式试剂用量大(5-7倍当量)，不环保，增加了生产成本；早在1996年，Demir等(Tetrahedron:Asymmetry,Vol.7,No.12,pp.3359-3364,1996)就尝试用L-脯氨酸甲酯盐酸盐和格式试剂直接反应再水解制备化合物1，然而这种制备方法需要使用过量的格式试剂，成本高，副产物多，不容易分离提纯，且产率较低，不利于放大。现有的合成手性二苯基脯氨醇的方法主要有如下缺点：(1)对脯氨酸的氨基和羧基进行保护时使用毒性大、刺激性大、气味大等不安全环保或成本昂贵的试剂，如光气、三光气、乙酰氯或三甲基氯化硅等；(2)格式试剂用量大，实验室规模下收率也较低；(3)需要严格控制格式化反应在低温下进行才能有较高的产率和较好的光学纯度，格式化反应属于剧烈放热反应，在工业生产中控制低温能耗大，且难以实现；(4)工艺操作复杂，在工业化生产工序复杂，成本高昂；(5)工艺没有经过工业大生产的验证，缺乏实用性。随着手性二苯基脯氨醇在手性合成中的广泛应用，手性二苯基脯氨醇的需求量快速增加，迫切本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：1)向浓硫酸的甲醇溶液加入手性脯氨酸，搅拌反应结束后，蒸馏除去甲醇，得到脯氨酸甲酯硫酸盐粗产物；2)将步骤1)蒸馏得到的脯氨酸甲酯硫酸盐粗产物用溶剂稀释后，向其中分批加入无机碱调节体系pH不小于7，再加入二碳酸二叔丁酯溶液，反应结束过滤除去无机盐，蒸馏除去溶剂得到Boc‑脯氨酸甲酯粗产物；3)将步骤2)得到的Boc‑脯氨酸甲酯粗产物用四氢呋喃稀释后，10～60℃条件下向其中加入苯基氯化镁的四氢呋喃溶液，时间为2～8小时，该温度下继续搅拌反应0.5～2小时；4)向步骤3)所得反应液中加入浓盐酸，加入时间1～3小时，温度不超过45℃，加入完成后继续在25～45℃条件下搅拌反应6～12小时，降温后离心反应液得到手性二苯基脯氨醇盐酸盐。

【技术特征摘要】
1.一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：1)向浓硫酸的甲醇溶液加入手性脯氨酸，搅拌反应结束后，蒸馏除去甲醇，得到脯氨酸甲酯硫酸盐粗产物；2)将步骤1)蒸馏得到的脯氨酸甲酯硫酸盐粗产物用溶剂稀释后，向其中分批加入无机碱调节体系pH不小于7，再加入二碳酸二叔丁酯溶液，反应结束过滤除去无机盐，蒸馏除去溶剂得到Boc-脯氨酸甲酯粗产物；3)将步骤2)得到的Boc-脯氨酸甲酯粗产物用四氢呋喃稀释后，10～60℃条件下向其中加入苯基氯化镁的四氢呋喃溶液，时间为2～8小时，该温度下继续搅拌反应0.5～2小时；4)向步骤3)所得反应液中加入浓盐酸，加入时间1～3小时，温度不超过45℃，加入完成后继续在25～45℃条件下搅拌反应6～12小时，降温后离心反应液得到手性二苯基脯氨醇盐酸盐。2.根据权利要求1所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，步骤1)中脯氨酸、浓硫酸、甲醇的摩尔比为1:1:2～1:5:10，搅拌反应的时间为6～12小时，反应温度为10～45℃。3.根据权利要求1所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，步骤2)中，所述溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃，所述的无机碱选自碳酸钠或碳酸钾。4.根据权利要求1所述的一种手性催化剂的合成工艺，其特征在于，步骤2)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：张蕴仪，于晓琳，高雅，黄小满，
申请(专利权)人：上海福乐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31