一种(R)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，提供了一种(R)‑2‑(2‑取代‑5‑氟苯)吡咯烷的制备方法。该制备方法包括：以2‑取代‑5‑氟苯甲醛为原料，经过依次S‑叔丁基亚磺酰胺发生缩合反应，再经过格氏加成反应，关环反应和脱护反应得到(R)‑2‑(2‑取代‑5‑氟苯)吡咯烷。该制备方法与现有制备方法相比，具有反应简短，立体选择性高，易于规模化生产等特点，具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体地说，涉及一种(R)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法。
技术介绍
作为许多药物的主要成分或关键中间体，越来越多的光学纯的吡咯烷衍生物被发现具有抗肿瘤、抗真菌、抗精神病、抗麻风病、镇痛、治疗心脑血管等疾病的活性。因此，吡咯烷衍生物的生物活性及其合成方法的研究越来越受到人们的重视。目前对于手性吡咯烷的报道已非常多，并且很多方法都成功地应用在化学制药领域，但是对于(R)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的合成方法还很有限。如式(1)所示，Sasmal等人(WO2013/88256)采用(S)-叔丁基亚磺酰胺来诱导手性中间体的合成，然而第三步使用了价格昂贵且需求量大的三乙基硼氢化锂，而且该步收率只有36％。这点导致生产成本较高。因此，需要开发成本更低的合成工艺路线。如式(2)所示，ZhangYichao等人(CN108101820)以对二氟苯和1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷酮为原料，经开环反应、R-CBS还原、Mitsunobu关环反应、脱保护等步骤合成了(R)-2-(2,5-二氟苯)吡咯烷。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)‑2‑(2‑取代‑5‑氟苯)吡咯烷的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将2‑取代‑5‑氟苯甲醛与S‑叔丁基亚磺酰胺发生缩合反应得到化合物Ⅰ；(2)将所述化合物Ⅰ与格氏试剂发生格氏加成反应得到化合物Ⅱ；(3)将所述化合物Ⅱ与有机碱发生关环反应得到化合物Ⅲ；(4)将所述化合物Ⅲ与氯化氢乙醇发生脱保护反应得到(R)‑2‑(2‑取代‑5‑氟苯)吡咯烷；其中，2‑取代‑5‑氟苯甲醛的结构式为

【技术特征摘要】
1.一种(R)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将2-取代-5-氟苯甲醛与S-叔丁基亚磺酰胺发生缩合反应得到化合物Ⅰ；(2)将所述化合物Ⅰ与格氏试剂发生格氏加成反应得到化合物Ⅱ；(3)将所述化合物Ⅱ与有机碱发生关环反应得到化合物Ⅲ；(4)将所述化合物Ⅲ与氯化氢乙醇发生脱保护反应得到(R)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷；其中，2-取代-5-氟苯甲醛的结构式为所述化合物Ⅰ的结构式为所述化合物Ⅱ的结构式为所述化合物Ⅲ的结构式为所述(R)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的结构式为R选自氟、氯、溴、甲氧基、苄氧基、三氟甲氧基、甲基或氢。2.根据权利要求1所述的(R)-2-(2-取代-5-氟苯)吡咯烷的制备方法，其特征在于：步骤(1)包括：将所述2-取代-5-氟苯甲醛、所述S-叔丁基亚磺酰胺和钛酸四乙酯加入反应瓶，升温反应至原料消失；接着依次经加水、过滤、萃取、浓缩，得到所述化合物Ⅰ；步骤(2)包括：将(3-溴丙氧基)叔丁基二甲基硅烷与镁屑形成所述格氏试剂；将所述格式试剂滴入所述化合物Ⅰ的四氢呋喃溶液中；接着升温并加入四丁基氟化铵反应过夜；接着依次经加水、萃取、浓缩，得到所述化合物Ⅱ；步骤(3)包括：将所述化合物Ⅱ、所述有机碱和有机溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：宁兆伦，阳林芳，彭丰华，魏庚辉，黄湘川，
申请(专利权)人：成都福柯斯医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51