一种盐酸维拉佐酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸维拉佐酮的制备方法。它包括如下步骤：(1)在氨水或氨水和N‑甲基吡咯烷酮存在下，5‑(1‑哌嗪基)‑苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯盐酸盐进行氨解反应，得到5‑(1‑哌嗪基)‑苯并呋喃‑2‑甲酰胺；(2)在碱存在下，5‑(1‑哌嗪基)‑苯并呋喃‑2‑甲酰胺与3‑(4‑氯丁基)吲哚‑5‑甲腈进行亲核取代反应，得到维拉佐酮的粗品；碱为碘化钠、N,N‑二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱或1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯存在；(3)维拉佐酮粗品经精制，得到维拉佐酮精制品；(4)维拉佐酮精制品进行成盐反应，即得到盐酸卡拉佐酮。本发明专利技术氨解反应、亲核取代反应产率更高、纯度更高；盐酸维拉佐酮得到产率提高。

A preparation method of verazolidone hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸维拉佐酮的制备方法
本专利技术涉及一种盐酸维拉佐酮的制备方法，属于药物合成领域。
技术介绍
盐酸维拉佐酮(Vilazodonehydrochloride)，化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)-1-哌嗪基)-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，是在2011年被美国FDA批准用于治疗成人重度抑郁症，是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，其化学结构式如式I所示1)以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法。专利CN1056610C(WO2000/035872、EP0648767同族)为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备盐酸维拉佐酮的方法，合成路线如下：首先，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行缩合反应，得5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸盐反应，最后经成盐精制，得盐酸维拉佐酮。该方法反应步骤相对较多，各步收率不详，且采用吡啶翁盐化合物进行酰化反应，具有一定毒性，不适合应用于盐酸维拉佐酮的产业化大量制备。2)专利CN1155568C和CN1181067C中公开了中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备方法，以及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：以3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰为原料，与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行缩合反应，再成盐精制，制备盐酸维拉佐酮的方法。专利CN1181067C中未给出具体收率，难以判断该方法的优劣。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸维拉佐酮的制备方法，本专利技术产率提高。本专利技术提供的一种盐酸维拉佐酮的制备方法，包括如下步骤：(1)在氨水或所述氨水和N-甲基吡咯烷酮的混合存在下，式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐进行氨解反应，得到式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺；(2)在碱存在下，式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺与式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈进行亲核取代反应，得到式V所示维拉佐酮的粗品；所述碱为碘化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；(3)式V所示维拉佐酮粗品经精制，得到式V所示维拉佐酮精制品；(4)式V所示维拉佐酮精制品进行成盐反应，即得到式I所示盐酸卡拉佐酮。本专利技术中，制备得到的式I所示盐酸卡拉佐酮IV型结晶。上述的方法步骤(1)中，步骤(1)中，当所述氨水存在时，所述氨水和式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐的质量比1～25:1；具体可为4.5:1、1～4.5:1、4.5～25:1或1～15:1；当所述氨水和所述N-甲基吡咯烷酮存在时，所述氨水、所述N-甲基吡咯烷酮和式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐的质量比1～15：1～10:1；具体可为3:1.5:1、3～15：1.5～10:1或2～10：1～5:1。上述的方法步骤(1)中，所述氨解反应的操作如下：加入所述氨水或所述氨水和所述N-甲基吡咯烷酮后升温至40～50℃，然后加入式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐升温至50～60℃，反应15.5～21.5小时；具体的在50～60℃反应初期有气泡产生0.5～1.5h，反应时可采取搅拌的方式进行。本专利技术步骤(1)中，具体后处理为：加入原料2倍质量的甲醇，搅拌，加入固体。加热，回流1小时，停止加热，降至室温(15～20℃)，离心，水洗；然后将固体于50±2℃鼓风干燥10～12小时。上述的方法步骤(2)中，所述碱、式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺与式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的质量比可为1.5～10:0.5～5:1，具体可为11.44:5.22:5.25；当所述碱为碘化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱时，所述碘化钠、所述N,N-二异丙基乙胺和所述三乙胺的质量比可为1:0.5～5：0.5～5，具体可为3.51：3.57：4.36。上述的方法步骤(2)中，所述亲核取代反应的条件如下：升温至95～100℃，保持95～100℃下反应8～10小时，然后降至室温；所述室温指的是20～25℃；所述亲核取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为DMF、二甲基亚砜、正丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮、丁酮和乙腈中的至少一种。本专利技术步骤(2)中，具体后处理为：加入体积比为1:4.29的二氯甲烷和水，搅拌2小时，离心，然后用二氯甲烷洗涤滤饼，离心固体于50±2℃鼓风干燥12小时即得维拉佐酮粗品。上述的方法步骤(3)中，所述精制的操作如下：1)将式V所示维拉佐酮粗品经重结晶，得到式V所示维拉佐酮的重结晶精制品；2)将式V所示维拉佐酮的重结晶精制品进行如下a)-b)成盐解盐精制：a)至少进行一次下述与苯甲酸成盐解盐反应：式V所示维拉佐酮的重结晶精制品与苯甲酸成盐反应，得到式V所示维拉佐酮的苯甲酸盐；然后式V所示维拉佐酮的苯甲酸盐中加入氢氧化钠溶液调节pH至9～10，然后加水解盐反应1.5～2h，得到类白色固体；b)将所述类白色固体溶于有机溶剂，先加入浓盐酸反应0.5～1小时，然后加入丙酮或四氢呋喃反应2.5～3.5小时析出固体，再加入丙酮或四氢呋喃反应2～3小时，得到式V所示维拉佐酮精制品。上述的方法步骤(3)-1)中，所述重结晶的操作如下：式V所示维拉佐酮粗品和DMSO混合，升温至45～55℃，使式V所示维拉佐酮粗品完全溶解，再加入丙酮继续升温至60～65℃，加入活性炭脱色1～1.5小时，过滤、降温至室温，然后加入水，析出固体，即得式V所示维拉佐酮的重结晶精制品；所述式V所示维拉佐酮粗品的质量与DMSO、丙酮的体积比可为1kg：1.5～3L：5～15L；所述式V所示维拉佐酮粗品的质量与所述水的体积比可为1kg：5～15L；所述重结晶的次数可为1～3次，具体可为3次。上述的方法步骤(3)-2)中，步骤a)进行的次数可为1～3次，具体可为2次；所述成盐反应在有机溶剂中进行，上述有机溶剂为四氢呋喃；式V所示维拉佐酮的质量与所述有机溶剂的体积比可为1kg：20～25L；所述成盐反应条件为：加入所述苯甲酸室温搅拌10～30min，然后再加所述苯甲酸反应2～3h；所述式V所示维拉佐酮的质量与所述苯甲酸的质量比可为10kg：1～5L，第一次加入的苯甲酸与第二次加入的苯甲酸的质量比可为10～15：1；所述解盐反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为DMF、DMSO和丙酮中的至少一种。具体实施例中可为式IV所示维拉佐酮的苯甲酸盐加入DMSO中，升温至40～50℃，再加入丙酮，降至室温(20～25℃)，然后加入3.5N氢氧化钠溶液反应；上述的方法步骤(3)-1)中，步骤b)中所述类白色固体的质量与所述有机溶剂的体积比可为5kg:1～1.5L；所述有机溶剂可为DMSO；在温度可为20～25℃加入浓盐酸；所述类白色固体的质量与第一次加入丙酮或四氢呋喃的体积、第二次加入丙酮或四氢呋喃的体积比可为1:5～7:2.5～3.5。本专利技术步骤(3)中，后处理均采用本领域中常规操作，具体可为溶剂洗涤、离本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸维拉佐酮的制备方法，包括如下步骤：(1)在氨水或所述氨水和N‑甲基吡咯烷酮混合存在下，式II所示5‑(1‑哌嗪基)‑苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯盐酸盐进行氨解反应，得到式III所示5‑(1‑哌嗪基)‑苯并呋喃‑2‑甲酰胺；

【技术特征摘要】
1.一种盐酸维拉佐酮的制备方法，包括如下步骤：(1)在氨水或所述氨水和N-甲基吡咯烷酮混合存在下，式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐进行氨解反应，得到式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺；(2)在碱存在下，式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺与式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈进行亲核取代反应，得到式V所示维拉佐酮的粗品；所述碱为碘化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；(3)式V所示维拉佐酮粗品经精制，得到式V所示维拉佐酮精制品；(4)式V所示维拉佐酮精制品进行成盐反应，即得到式I所示盐酸卡拉佐酮。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，当所述氨水存在时，所述氨水和式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐的质量比1～25:1；当所述氨水和所述N-甲基吡咯烷酮存在时，所述氨水、所述N-甲基吡咯烷酮和式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐的质量比1～15：1～10:1。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氨解反应的操作如下：加入所述氨水或所述氨水和所述N-甲基吡咯烷酮后升温至40～50℃，然后加入式II所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐升温至50～60℃，反应15.5～21.5小时。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱、式III所示5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺与式IV所示3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的质量比为1.5～10:0.5～5:1；当所述碱为碘化钠、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺的混合碱时，所述碘化钠、所述N,N-二异丙基乙胺和所述三乙胺的质量比为1:0.5～5：0.5～5。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述亲核取代反应的条件如下：升温至95～100℃，保持95～100℃下反应8～10小时，然后降至室温；所述亲核取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为DMF、二甲基亚砜、正丁醇、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、丙酮、丁酮和乙腈中的至少一种。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述精制的操作如下：1)将式V所示维拉佐酮粗品经重结晶，得到式V所示维拉佐酮的重结晶精制品；2)将式V所示维拉佐酮的重结晶精制品进行如下a)-b)成盐解盐精制：a)至少进行一次下述与苯甲酸成盐解盐反应：式V所示维拉佐酮的重结晶精...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗桓，康彦龙，利虔，刘克磊，王帅威，
申请(专利权)人：江苏永安制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32