盐酸万乃洛韦缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗病毒感染的缓释制剂。用羟丙甲基纤维素、润滑剂制备的盐酸万乃洛韦缓释片，制备工艺简单，重现性好。缓释片与市售普通片经犬体内药代动力学对比研究表明：缓释片与普通片生物等效；普通片一日服二次每次３００ｍｇ，缓释片每日服一次每次６００ｍｇ，普通片的波动度是缓释片的３．５６倍。缓释片的表观半衰期是普通片的４．７倍。说明缓释片减少了服药次数，具有缓释特征，能持久地维持更平稳的血药浓度，有利于疾病的治疗。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种缓释制剂，特别是一种用于治疗病毒感染如单纯疱疹病毒I(HSV-I)和单纯疱疹病毒II(HSV-II)等的缓释片。在现有技术中，盐酸万乃洛韦可以制成多种剂型，包括片剂、栓剂、粉针剂、水针剂、糖浆剂、滴眼剂、胶囊剂、控释胶囊剂及控释片剂等。在美国专利和欧洲专利中提到可开发的剂型有片剂、胶囊剂、缓释胶囊、栓剂、阴道栓、注射剂、糖浆混悬剂、眼药水等，但临床应用主要是盐酸万乃洛韦普通片剂。国内已批准的数家新药都是盐酸万乃洛韦普通片剂。目前治疗HSV-1型及HSV-2型感染，单次口服200mg阿昔洛韦胶囊即可，但要治疗带状疱疹病毒(VZV)感染、抑制巨细胞病毒(HCMV)感染、以及治疗乙型肝炎则需要高剂量口服阿昔洛韦。口服阿昔洛韦的生物利用度低。盐酸万乃洛韦是阿昔洛韦的前体药物，口服生物利用度高，是阿昔洛韦的3-5倍，与静注阿昔洛韦相当。经对盐酸万乃洛韦普通片剂的人体药代动力学研究显示，口服盐酸万乃洛韦片后血中阿昔洛韦的半衰期为2.86±0.39h，且与剂量无关(Stephen Weller et al；ClinicalPharmacology & Therapeutics，595-605，December，1993)。市售盐酸万乃洛韦普通片日服二次，每次300mg。带状疱疹的治疗需连续服药10天，单纯性疱疹的治疗需连续服药7天，由于主药半衰期短而使血药浓度波动程度大，不利于疾病的治疗。另外日服二次又需要长期服药会影响病人的依从性。本专利技术的目的正是为了克服上述现有技术中的不足之处而提供一种提高该药的临床疗效和病人的依从性，解决因普通片半衰期短而造成的血药浓度波动大，服药次数多的问题。本专利技术是将盐酸万乃洛韦制成缓释片，进入体内水解成阿昔洛韦而抑制病毒，对单纯疱疹病毒I(HSV-I)和单纯疱疹病毒II(HSV-II)的抑制作用强，对水痘带状疱疹病毒、EB病毒以及巨细胞病毒的抑制作用弱。其作用机制是限制病毒DNA的合成而抑制其复制。临床用于治疗水痘带状疱疹病毒及I型、II型单纯疱疹病毒引起的感染，包括初发和复发的生殖器疱疹。本品在医生指导下，可用于阿昔洛韦的所有适应症。本专利技术的组方是每1000片由盐酸万乃洛韦300-800g，骨架材料羟丙甲基纤维素K4M-100M或E4M或它们的混合物200-400g，乳糖0-200g，润滑剂5-30g组成。润滑剂可以是硬脂酸镁或硬脂酸5-30g、滑石粉5-20g，或它们的混合物。其缓释片在2小时、5小时、12小时的释放量应分别相应为标示量的20％-40％，40％-60和70％以上，应符合规定。本专利技术的制备方法是按上述组方，取盐酸万乃洛韦、羟丙甲基纤维素、乳糖，过筛混合均匀，加入80％-95％乙醇或0.95％-3％的卡波姆乙醇液适量，制软材，用14目-24目筛制粒，60-70℃干燥1.5-2.5小时，14目-24目筛整粒，加入润滑剂混合均匀后压片即得。本专利技术与现有技术相比具有如下优点本缓释片在2小时、5小时、12小时的释放量应分别相应为标示量的20％-40％，40％-60和70％以上，应符合规定。而普通片45分钟的溶出度为标示量的85％以上。例如600mg/片的盐酸万乃洛韦缓释片与市售普通片300mg/片，经犬体内药代动力学对比研究表明缓释片生物利用度0-Tn为97.02±12.54％，0-T∞为108.03±29.75％；Cmax有所降低，普通片为4.24±1.51μg/ml，缓释片是3.81±1.46μg/ml；达稳态后的三个谷浓度均值普通片为0.58±0.15μg/ml，缓释片为1.20±0.32μg/ml，缓释片为普通片的2.07倍；峰浓度普通片是7.07±2.36μg/ml，缓释片是4.51±0.91μg/ml；波动度普通片是481.3±101.3％，缓释片是135.2±14.34％，普通片为缓释片的3.56倍；表观半衰期普通片是1.88±0.57h；缓释片是8.76±2.13h，缓释片是普通片的4.7倍。说明本品能持久地维持更平稳的血药浓度，增强了用药的有性效及安全性，具有缓释特征，而且减少了服药次数，普通片每日服二次每次一片(300mg)，缓释片每日一次每次一片(600mg)。本专利技术以下将结合实施例作进一步详述实施例1.一种，每1000片取盐酸万乃洛韦800g，羟丙甲基纤维素(K100M)200g，过筛混合均匀，加90％乙醇适量，制软材，用24目筛制粒，60℃干燥2h，20目筛整粒，加入硬脂酸镁5g混合均匀后压片即得。该缓释片的服用方法是每日口服一次每次一片。实施例2.一种，每1000片取盐酸万乃洛韦600g，羟丙甲基纤维素(K15M)300g过筛混合均匀，加0.95％卡波姆乙醇液适量，制软材，用24目筛制粒，60℃干燥2h，20目筛整粒，加入硬脂酸镁20g混合均匀后压片即得。服用的方法同实施例1。实施例3.一种，每1000片取盐酸万乃洛韦700g，羟丙甲基纤维素(K100M)100g，羟丙甲基纤维素K4M 200g过筛混合均匀，加3％卡波姆乙醇液适量，制软材，用16目筛制粒，70℃干燥1.5h，14目筛整粒，加入硬脂酸镁5g混合均匀后压片即得。服用的方法同实施例1。实施例4.一种，每1000片取盐酸万乃洛韦500g，羟丙甲基纤维素(K4M)300g，羟丙甲基纤维素(E4M)100g，过筛混合均匀，加95％乙醇适量，制软材，用16目筛制粒，60℃干燥1.5h，14目筛整粒，加入硬脂酸25g混合均匀后压片即得。服用的方法同实施例1。实施例5.一种，每1000片取盐酸万乃洛韦600g，羟丙甲基纤维素(K4M)300g，羟丙甲基纤维素(E4M)50g，过筛混合均匀，加1.5％的卡波姆乙醇适量，制软材，用14目筛制粒，75℃干燥1.5h，12目筛整粒，加入硬脂酸镁5g混合均匀后压片即得。服用的方法同实施例1。实施例6.一种，每1000片取盐酸万乃洛韦300g，羟丙甲基纤维素(K4M)300g，羟丙甲基纤维素(E4M)100g，乳糖200g，过筛混合均匀，加85％的乙醇适量，制软材，用18目筛制粒，75℃干燥2h，16目筛整粒，加入硬脂酸10g，滑石粉10g，混合均匀后压片即得。服用的方法同实施例1，用于儿童。实施例7.一种，取盐酸万乃洛韦每1000片600g，羟丙甲基纤维素(K15M)100g，羟丙甲基纤维素(E4M)200g，过筛混合均匀，加95％的乙醇适量，制软材，用20目筛制粒，60℃干燥2h，18目筛整粒，加入硬脂酸镁30g，混合均匀后压片即得。服用的方法同实施例1。实施例8.一种，每1000片取盐酸万乃洛韦400g，羟丙甲基纤维素(E4M)400g，乳糖100g，过筛混合均匀，加2％的卡波姆乙醇液适量，制软材，用18目筛制粒，60℃干燥2.5h，16目筛整粒，加入滑石粉20g混合均匀后压片即得。服用的方法同实施例1，用于儿童。实施例9.一种，每1000片取盐酸万乃洛韦300g，羟丙甲基纤维素(K4M)400g，乳糖200g，过筛混合均匀，加1％的卡波姆乙醇液适量，制软材，用24目筛制粒，65℃干燥2h，20目筛整粒，加入硬脂酸镁10g，滑石粉10g混合均匀后压片即得。服用的方法同实施例1，用于儿童。实施例10.一种，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸万乃洛韦缓释片，其组方的特征在于：每１０００片由盐酸万乃洛韦３００－８００ｇ，骨架材料羟丙甲基纤维素Ｋ４Ｍ－１００Ｍ或Ｅ４Ｍ或它们的混合物２００－４００ｇ，乳糖０－２００ｇ，润滑剂５－３０ｇ组成，其缓释片在２小时、５小时、１２小时的释放量应分别相应为标示量的２０％－４０％，４０％－６０和７０％以上，应符合规定。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李铜铃，何江，
申请(专利权)人：四川大学，成都优康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]