一种治疗精神分裂症的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种H3受体化合物及其应用，本发明专利技术提供的化合物体外实验表明，与H3亲和力高，提示能改善阴性症状和认知障碍；与利培酮相比，对H1的亲和力弱，产生体重增加的副作用可能性较小。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗精神分裂症的化合物及其应用
：本专利技术属于医药领域，具体涉及一种治疗精神分裂症的化合物及其应用
技术介绍
精神性疾病是严重危害人民健康的多发病和常见病的重大疾病之一，随着社会环境的恶化和生活压力的与日俱增，该类疾病发病率呈明显上升趋势。现已成为严重危害人们身体健康和社会发展的一类重要疾病。目前抗精神分裂药物对阳性症状有效，但是对阴性症状和认知障碍疗效很差，同时有较为严重的血糖升高、高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此，研究开发疗新型抗精神障碍药物，是临床急切的需求。经过几十年的研究，发现D2，5-HT1A，5-HT2A和H1等五个受体对精神分裂症非常重要的作用。与D2受体作用能有效治疗精神分裂症阳性症状。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。前额叶皮层的锥体神经元和GABA中间神经元包含5-羟色胺受体5-HT1A和5-HT2A。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆]。5-HT1A与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。5-HT2A受体涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面，阻断5-HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。组胺(Histamine)，是一种关键性的生物胺，并在中枢神经系统和周围神经系统中作为重要的神经递质。组胺受体隶属于G蛋白偶联受体家族(G-Protein-Coupled-Receptors,GPCRs),共有4个亚型：H1，H2，H3，H4。组胺受体各个亚型之间序列同源性不高，为20-38％，其中H1和H2最早被发现，H3和H4相对发现较晚，最近发现H4受体参与了炎性调节和免疫调节的过程。组胺H3受体广泛的分布于中枢神经系统和周围神经系统中。研究发现，H3受体不仅是一种突出前受体(presynapticreceptor)，可以调节神经元上组胺能神经递质的合成与释放；同时H3受体还是神经元上的一种异身受体(heteroreceptor)，激活状态下H3受体通过释放组胺，可以诱导多种神经元递质的释放，如乙酰胆碱能、多巴胺能、GABA、色胺能以及去甲肾上腺素能等神经递质。因此，通过H3受体可以调节多种神经递质，从而进行多种精神/神经类疾病的治疗，如拮抗H3受体可以治疗癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症等疾病。因此，寻找具有既能治疗阳性症，又能改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍，同时降低体重增加的副作用新化合物。
技术实现思路
：为了解决上述技术问题，本专利技术了相关的解决方案：一方面，本专利技术提供一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药上述通式中，n1为3或4，n2为1或2；Z为CH或NR1，R2或R3分别独立地代表氢、卤素、C1-C5的烷基、取代的C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧基；W为CH，N或O；W上可以无取代或者可以进一步被Y取代；其中Y为氢，式II或式III取代；Q为O或S；R4、R5或R6分别独立地为氢、卤素、C1-C5的烷基、取代的C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧基；Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的少之一，或者N连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩、C1～10烷基甲酸酯基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。进一步的，所述的未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自C1-5卤代烷基。进一步的，上述专利技术中的N连同与其相连的Ra和Rb共同形成式IV或式V化合物，R9为取代或未取代的C1-5烷基；为甲基或者乙基；m为0，1或2；X为O，N，或CH中的一种；X上可以无取代或者可以进一步被R8取代，其中R8为氢，取代或未取代的C1-5烷基，羟基、取代或者未取代的苯基、式III化合物，式VI化合物，其中所述的苯基的取代基为卤素；其中，式VI化合物上的取代基R10、R11为卤素。进一步的，所述的未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自C1-5卤代烷基。进一步的，所述的卤素为氟、氯、溴、碘。进一步的，所述的C1-C5的烷氧基为甲氧基、乙氧基。进一步的，上述的取代的苯基为苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、甲氧基苯基、甲氧基苄基、氟苯基、氟苄基。进一步的，本专利技术所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：(1)5-氟-3-(1-(3-(4-(吗啉代甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(2)6-氟-3-(1-(3-(4-(哌啶基-1-基甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(3)6-氟-3-(1-(3-(4-((4-甲基哌啶基-1-基)甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(4)6-氟-3-(1-(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(5)3-(1-(3-(4-((3,5-二甲基哌啶基-1-基)甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)-5-氟苯并[d]异恶唑；(6)1-(4-(3-(4-(5-氟苯并[d]异恶唑呤-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)苯甲基)哌啶基-4-醇；(7)N-乙基-N-(4-(3-(4-(5-氟苯并[d]异恶唑呤-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)苯甲基)乙胺；(8)3-(1-(3-(4-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)-6-氟苯并[d]异恶唑；(9)6-氟-3-(1-(3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(10)3-(1-(3-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)-6-氟苯并[d]异恶唑；(11)6-氟-3-(1-(3-(4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(12)4-(4-(3-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)苯甲基)吗啉；(13)6-氟-3-(1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯甲基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(14)6-氟-3-(1-(4-(3-(哌啶基-1-基)丙氧基)苯甲基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(15)6-氟-3-(1-(4-((1-甲基哌啶基-4-基)氧基)苯甲基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(16)6-氟-3-(1-(4-(3-(哌啶基-1-基)丙氧基)苯乙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(17)6-氟-3-(1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯乙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(18)6-氟-3-(1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯乙基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药上述通式中，n1为3或4，n2为1或2；Z为CH或NR1，R2或R3分别独立地代表氢、卤素、C1-C5的烷基、取代的C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧基；W为CH，N或O；W上可以无取代或者可以进一步被Y取代；其中Y为氢，式II或式III取代；Q为O或S；R4、R5或R6分别独立地为氢、卤素、C1-C5的烷基、取代的C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧基；Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的少之一，或者N连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩、C1～10烷基甲酸酯基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，N连同与其相连的Ra和Rb共同形成式IV或式V化合物，R9为取代或未取代的C1-5烷基；为甲基或者乙基；m为0，1或2；X为O，N，或CH中的一种；X上可以无取代或者可以进一步被R8取代，其中R8为氢，取代或未取代的C1-5烷基，羟基、取代或者未取代的苯基、式III化合物，式VI化合物，其中所述的苯基的取代基为卤素；其中，式VI化合物上的取代基R10、R11为卤素。3.根据权利要求1或2任一所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自C1-5卤代烷基。4.根据权利要求1或2任一所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的卤素为氟、氯、溴、碘。5.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1-C5的烷氧基为甲氧基、乙氧基。6.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的取代的苯基为苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、甲氧基苯基、甲氧基苄基、氟苯基、氟苄基。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：(1)5-氟-3-(1-(3-(4-(吗啉代甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(2)6-氟-3-(1-(3-(4-(哌啶基-1-基甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(3)6-氟-3-(1-(3-(4-((4-甲基哌啶基-1-基)甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(4)6-氟-3-(1-(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑；(5)3-(1-(3-(4-((3,5-二甲基哌啶基-1-基)甲基)苯氧基)丙基)哌啶基-4-基)-5-氟苯并[d]异恶唑；(6)1-(4-(3-(4-(5-氟苯并[d]异恶唑呤-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)苯甲基)哌啶基-4-醇；(7)N-乙基-N-(4-(3-(4-(5-氟苯并[d]异恶唑呤-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)苯甲基)乙胺；(8)3-(1-(3-(4-((2,6-二甲基吗啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦飞，陈寅，靖鹏，邱印利，于民权，张桂森，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32