一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物，具体涉及含有1,3,5‑三取代吲哚异羟肟酸类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其在制备用于治疗和/或预防癌症药物中的用途。所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物的结构通式如I所示，其中，R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基；m为4‑6的整数；n为0‑2之间的整数；

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物及其应用
：本专利技术属于医药
，涉及一种具有抗肿瘤活性的吲哚异羟肟酸类化合物，具体涉及含有1,3,5-三取代吲哚异羟肟酸类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其在制备用于治疗和/或预防癌症药物中的用途。
技术介绍
：表观遗传研究正成为人类攻克肿瘤的希望。表观遗传改变多发生在肿瘤发生的早期，此时肿瘤细胞尚未对人体造成实质性损害，此时进行干预，很有可能将其扼杀在摇篮里。另外，相比遗传修饰几乎是不可能逆转而言，表观遗传修饰异常可以逆转，使肿瘤细胞恢复为正常状态。因而，表观遗传研究具有更为广阔的应用前景。组蛋白乙酰化修饰是表观遗传修饰的一种重要方式，人类绝大多数肿瘤细胞都存在组蛋白修饰异常，这种异常能引起抑癌基因沉默致使肿瘤形成。组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylase，HDAC)是一个包含多个成员的酶家族，目前已知有18种亚型，按其种系及与酵母同源性不同分为以下四类：与酵母Rpd3，Hos1，Hos2同源的I类，包括HDAC1、2、3、8；与酵母Hda1，Hos3同源的IIa类包括HDAC4、5、7、9，IIb类包括HDAC6、10；与酵母Sir2同源的III类，包括SIRT1～SIRT7；与I和II类HDAC都有部分同源性，但其种系不同的IV类，有HDAC11。其中I、II、IV类为经典的Zn2+依赖的HDACs，而第III类属于Sirtuin家族，为NAD+依赖的HDACs。研究表明，第I和II类HDACs能够抑制肿瘤细胞分化和凋亡、促进肿瘤细胞增殖等，其与肿瘤的发生、发展密切相关，以HDACs为靶点的抑制剂研究已成为抗肿瘤药物研究的热点之一。目前，国内外已有多种HDACs上市，如伏立诺他、西达苯胺等，主要用于治疗非实体瘤。溴结构域蛋白4(bromodomain-containingprotein4,BRD4)是BET(bromodomainandextraterminaldomain)蛋白家族中的一员，广泛存在于哺乳动物组织细胞中，在基因转录、细胞增殖、凋亡过程中起重要调节作用。BRD4识别并结合组蛋白上乙酰化的赖氨酸残基，与CDK9、cyclinT1形成复合体，该复合体是P-TEFb(positivetranscriptionelongationfactorb)的核心组件，而P-TEFb的组装是多种致癌基因(c-Myc、c-Jun、MCL-1)转录的关键环节。靶向抑制BRD4可通过阻止P-TEFb组装抑制致癌基因的转录与表达，这些蛋白在促肿瘤细胞存活、抗凋亡、促转移机制中发挥着重要作用。目前，已有13个以BRD4为靶点的药物进入临床研究，三唑并二氮类药物是研究最深入的。本专利技术在参考文献的基础上，设计并合成了一系列含有1,3,5-三取代吲哚异羟肟酸类化合物，体外抗肿瘤活性测试结果表明，其具有良好的抗肿瘤活性，尤其是抗白血病活性，并表现出优异的HDAC抑制作用和一定的BRD4抑制作用。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的的吲哚异羟肟酸类化合物，具体为含有1,3,5-三取代吲哚异羟肟酸类化合物及其制备方法，以及该类化合物作为HDAC和BRD4双抑制剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。本专利技术提供了通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：其中，R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；m为4-6的整数；n为0-2之间的整数；本专利技术优选通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：其中，R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基；m为4-6的整数；n为0-2之间的整数；本专利技术优选通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：其中，R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、甲基、三氟甲基；m为5-6的整数；n为0-2之间的整数；本专利技术优选通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：除非另外指出，本专利技术所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯、溴；“烷基”是指直链或支链的烷基。此外，本专利技术还包括本专利技术化合物的前药。依据本专利技术，前药是通式I的化合物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。本专利技术包括药物组合物，该组合物含有上式I的含有1,3,5-三取代吲哚异羟肟酸类化合物和药物上可接受的赋型剂。所述药物上可接受的赋型剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本专利技术的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。本专利技术的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋型剂，例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。用于本专利技术药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。通过体外抑酶试验筛选，我们发现本专利技术化合物可抑制组蛋白去乙酰化酶活力，因此，本专利技术化合物可用于与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的疾病中的应用，如各种癌症。通过体外活性筛选及体内药效学研究，我们发现本专利技术化合物具有抗肿瘤活性，因此本专利技术化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、结肠、直肠、肝、子宫、胰腺和卵巢癌。本专利技术活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本专利技术化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本专利技术的范围。下面的合成路线描述了本专利技术的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本专利技术的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。按照本专利技术的式I化合物，当n＝0时，按照路线一的方法制得目标化合物。其他各取代基如
技术实现思路
部分所定义。试剂与条件:(a)亚硝酸钠,氯化亚锡,浓盐酸,水,冰浴；(b)苯乙醛，乙醇，80℃；(c)3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯，碳酸钾，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，乙二醇二甲醚，水，100℃；(d)碳酸铯，乙腈，78℃(e)水合羟胺，氢氧化钠溶液(1mol/L)，甲醇，室温。当n＝1,2时，按照路线二的方法制得目标化合物。其他各取代基如
技术实现思路
所定义。试剂与条件:(a)取代或无取代酰氯，三氯化铝，二氯甲烷，室温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：

【技术特征摘要】
1.如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：其中，R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；m为4-6的整数；n为0-2之间的整数。2.权利要求1的通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：其中，R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基。3.权利要求1或2的通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：其中，R独立选自一个或多个如下取代基：H、卤素、甲基、三氟甲基。4.权利要求1-3任何一项的通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：m为5或6的整数。5.权利要求1的通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物：6-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-苯基-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺7-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-苯基-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺6-(3-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺7-(3-苄基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺6-(3-苯乙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺7-(3-苯乙基-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺6-(3-(4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺7-(3-(4-氟苄基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基庚酰胺6-(3-(4-氟苯乙基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-1-基)-N-羟基己酰胺7-(3-(4-氟苯乙基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘丹，赵临襄，杨金玉，成高亮，包宇，景永奎，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21