一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法和应用，所述苯并[d]异恶唑类化合物是一类结构新颖的可作为BET溴结构域受体抑制剂的化合物，该类化合物可有效抑制BET家族蛋白的溴结构域，从而阻断BET家族蛋白与染色质组蛋白之间的相互作用，进而调节基因转录，引起下游信号通路的变化，并对多种疾病产生重要影响，对肿瘤的治疗具有良好的抑制作用，对其他疾病的治疗也具有改善作用，具有广阔的应用前景。

A Benzo[d]Isoxazole Compound and Its Preparation Method and Application

The invention provides a benzo [d] isoxazole compound and its preparation method and application. The benzo [d] isoxazole compound is a novel structure compound which can be used as a receptor inhibitor of BET bromine domain. The compound can effectively inhibit the bromine domain of BET family proteins, thereby blocking the interaction between BET family proteins and chromatin histones, thereby regulating genes. Transcription, which causes changes in downstream signaling pathways, has an important impact on a variety of diseases, has a good inhibitory effect on the treatment of tumors, and has an improved effect on the treatment of other diseases, so it has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于化学医药
，涉及一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
赖氨酸的乙酰化是调节染色质结构的重要机制，异常的乙酰化水平已与多种疾病的发展有关。乙酰基-赖氨酸修饰为包含溴结构域的蛋白创建对接位点，这些位点是在不同的蛋白质中发现的小的相互作用模块，其中一些已经在乙酰化依赖的转录调节复合物组装中发挥关键作用。这些复合物可以初始化转录程序进而导致表型的改变。最近发现的对于溴结构域(Bromodomain)BET(溴结构域和外-末端)家族具有强效高度特异性的抑制剂，激起了其在不同治疗领域的深入的研究，特别是在肿瘤学，BET蛋白调节关键癌基因和抗凋亡蛋白的表达。此外，靶向BET溴结构域也为炎症和病毒感染的治疗提供潜在可能。表观遗传学调控基因表达是后基因组时代研究的焦点，在分子水平上，基因的表观遗传学调控包括对DNA以及缠绕于DNA的组蛋白进行动态的和可逆的修饰。组蛋白是染色质的核心，参与转录后修饰，主要包括：乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。组蛋白上不同的共价修饰组合(组蛋白末端在翻译后修饰中会发生改变，从而提供一种识别标志，为其他蛋白与DNA的结合产生协同或拮抗效应，它是一种动态转录调控成分)称为组蛋白密码，它对我们了解基因表达模式和很多并非由DNA序列编码的显性遗传变化至关重要。溴结构域家族是一类识别乙酰化赖氨酸的表观遗传学读者，通过识别ε-N-乙酰化的赖氨酸残基，介导蛋白相互作用，进而影响转录过程。溴结构域蛋白于20世纪90年代初从黑腹果蝇梵天基因中被鉴定出来。人类蛋白质组编码61种溴结构域，其存在于46个不同的核和胞质蛋白中。这种蛋白质家族根据序列的不同被分为九组，其中BET溴结构域是其中的一类。BET溴结构域蛋白具有四种亚型分别是：BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT。BRD2、BRD3与组蛋白结合后位于活性转录基因上，因此可能参与促进转录延伸，BRD4可以招募PTEF-β，导致RNA聚合酶的磷酸化和增强转录。BRD4和BRD3可与核蛋白(NUT)形成新的致癌融合基因，即BRD4-NUT和BRD3-NUT，有数据表明BRD-NUT是主要的致癌因素，BRDT主要在睾丸和卵巢中表达。溴结构域更广泛的生物学功能已在很多文献中报道。包含溴结构域的蛋白参与转录程序调控，导致癌基因重排，得到高致癌的融合蛋白，这在多种恶性癌症的发展中发挥重要作用。此外，溴结构域还包含蛋白调节核因子-κB(NF-κB)，这是一种介导的炎症反应关键转录因子。他们还参与病毒基因组的复制和调节某些病毒蛋白的转录。综上所述，靶向这些蛋白对于发展靶向癌症，炎症和病毒感染的新的治疗策略可能是有益的，寻找靶向于这些蛋白的药物是本领域努力的方向。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种苯并[d]异恶唑类化合物及其制备方法和应用。为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种苯并[d]异恶唑类化合物，所述苯并[d]异恶唑类化合物具有如式I所示的结构：其中，R1选自取代或未取代的C1-4烷基、-OH、-NH2、烷氧基或烷氧基烷基；R2选自H、卤素、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、-Y1-R4；R3为取代或未取代的C1-7烷基；R4选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的4-7元杂环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基，Y1为O、S、NH、NR9，R9选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；X1和X4独立地选自-CR5＝或-N＝，X2选自-CR6＝或-N＝，X3选自-CR7＝或-N＝，R5选自H、卤素或-C1-5烷基，R6和R7各自独立地选自H、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-CN、-NO2、-Y1-R8、-NHCOR8、-N(-C1-3烷基)2、-SO2NHR8、-SO2N(-C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHR8、-COR8、-COOR8、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的C3-7环烷基，或者所述R6或R7与它们附接的原子一起形成一个4-10元环；R8选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。优选地，R1中，所述C1-4烷基被一个或至少两个独立选自-OH、-NH2或卤素的基团所取代。优选地，R2中，所述苯基、5-6元杂芳基任选地被一个或至少两个独立选自卤素、-OH、-NH2、-COOH、-CN、-NO2、-C1-3烷基、-Y1-C1-3烷基、-Y1-C1-3卤代烷基取代的苯基或5-6元杂芳基。优选地，R3中，所述C1-7烷基任选地被一个或至少两个独立选自如下(i)、(ii)、(iii)组中的任一官能团取代：(i)卤素、-C1-2卤代烷基、-Y1-C1-3烷基、-Y1-C1-3卤代烷基、-C1-3链烯基或炔基；(ii)-C3-7环烷基、-C3-7环烯基、4-7元杂环烷基，同时环烷基、杂环烷基任选地被一个或至少两个选自卤素、-OH、-NH2、＝O、-COOH、-CN、-NO2、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基、-Y1-C1-3烷基的基团所取代；(iii)苯环，5-6元杂芳基；同时苯环和5-6元杂芳基任选地被一个或至少两个选自卤素、-OH、-NH2、-COOH、-CN、-NO2、-C1-5烷基、-Y1-C1-3烷基或-Y1-C1-3卤代烷基的基团所取代。优选地，R4中，所述C1-5烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或至少两个独立选自卤素、-OH、-NH2、＝O、-COOH、-CN、-NO2、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基或-Y1-C1-3烷基的基团所取代。优选地，R6和R7中，所述杂环烷基和杂芳基任选地被一个或至少两个独立选自卤素、-OH、-NH2、＝O、-COOH、-CN、-NO2、-C1-5烷基、-Y1-C1-3烷基或-Y1-C1-3卤代烷基的基团所取代。优选地，所述R6和R7中，C1-8烷基和C3-7环烷基任选地被一个或至少两个独立选自卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-Y1-C1-3烷基、-Y1-C1-3卤代烷基的基团所取代。优选地，所述R8和R9中，C1-8烷基、苯环、杂环烷基和杂芳基任选地被一个或至少两个独立选自卤素、-OH、-NH2、＝O、-COOH、-CN、-NO2、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C3-7环烷基、-Y1-C1-3烷基的基团所取代。在本专利技术中，各基团的限定中Y1均具有如上所述相同的限定范围，即Y1为O、S、NH、NR9，R9选自-C1-8烷基、-C3-7环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基。优选地，所述在通式Ⅰ化合物中，R1选自-C1-3烷基；R2选自-H、卤素、-C1-5烷基、-NHR4；R3为-C1-4烷基，同时-C1-4烷基任选地被一个或至少两个独立选自如下(i)、(ii)、(iii)组中的任一官能团取代：(i)卤素、-C1-2卤代烷基、-Y1-C1-3烷基、-Y1-C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯并[d]异恶唑类化合物，其特征在于，所述苯并[d]异恶唑类化合物具有如式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种苯并[d]异恶唑类化合物，其特征在于，所述苯并[d]异恶唑类化合物具有如式I所示的结构：其中，R1选自取代或未取代的C1-4烷基、-OH、-NH2、烷氧基或烷氧基烷基；R2选自H、卤素、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、-Y1-R4；R3为取代或未取代的C1-7烷基；R4选自H、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的4-7元杂环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基，Y1为O、S、NH、NR9，R9选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；X1和X4独立地选自-CR5＝或-N＝，X2选自-CR6＝或-N＝，X3选自-CR7＝或-N＝，R5选自H、卤素或-C1-5烷基，R6和R7各自独立地选自H、卤素、-OH、-NH2、-COOH、-CN、-NO2、-Y1-R8、-NHCOR8、-N(-C1-3烷基)2、-SO2NHR8、-SO2N(-C1-3烷基)2、-CONH2、-CONHR8、-COR8、-COOR8、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的C3-7环烷基，或者所述R6或R7与它们附接的原子一起形成一个4-10元环；R8选自取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基。2.根据权利要求1所述的苯并[d]异恶唑类化合物，其特征在于，R1中，所述C1-4烷基被一个或至少两个独立选自-OH、-NH2或卤素的基团所取代；优选地，R2中，所述苯基、5-6元杂芳基任选地被一个或至少两个独立选自卤素、-OH、-NH2、-COOH、-CN、-NO2、-C1-3烷基、-Y1-C1-3烷基、-Y1-C1-3卤代烷基取代的苯基或5-6元杂芳基；优选地，R3中，所述C1-7烷基任选地被一个或至少两个独立选自如下(i)、(ii)、(iii)组中的任一官能团取代；(i)卤素、-C1-2卤代烷基、-Y1-C1-3烷基、-Y1-C1-3卤代烷基、-C1-3链烯基或炔基；(ii)-C3-7环烷基、-C3-7环烯基、4-7元杂环烷基，同时环烷基、杂环烷基任选地被一个或至少两个选自卤素、-OH、-NH2、＝O、-COOH、-CN、-NO2、-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基、-Y1-C1-3烷基的基团所取代；(iii)苯环，5-6元杂芳基；同时苯环和5-6元杂芳基任选地被一个或至少两个选自卤素、-OH、-NH2、-COOH、-CN、-NO2、-C1-5烷基、-Y1-C1-3烷基或-Y1-C1-3卤代烷基的基团所取代；优选地，R4中，所述C1-5烷基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基任选地被一个或至少两个独立选自卤素、-OH、-NH2、＝O、-COOH、-CN、-NO2、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基或-Y1-C1-3烷基的基团所取代；优选地，R6和R7中，所述杂环烷基和杂芳基任选地被一个或至少两个独立选自卤素、-OH、-NH2、＝O、-COOH、-CN、-NO2、-C1-5烷基、-Y1-C1-3烷基或-Y1-C1-3卤代烷基的基团所取代；优选地，所述R6和R7中，C1-8烷基和C3-7环烷基任选地被一个或至少两个独立选自卤素、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-Y1-C1-3烷基、-Y1-C1-3卤代烷基的基团所取代；优选地，所述R8和R9中，C1-8烷基、苯环、杂环烷基和杂芳基任选地被一个或至少两个独立选自卤素、-OH、-NH2、＝O、-COOH、-CN、-NO2、-C1-3烷基、-C1-3卤代烷基、-C3-7环烷基、-Y1-C1-3烷基的基团所取代。3.根据权利要求1或2所述的苯并[d]异恶唑类化合物，其特征在于，所述苯并[d]异恶唑类化合物为如下式Ia-Ig中的任意一种或至少两种的组合：其中，R1、R2、R3、R6和R7具有如权利要求1所述的限定范围。4.根据权利要求1-3中任一项所述的苯并[d]异恶唑类化合物，其特征在于，所述苯并[d]异恶唑类化合物为如下化合物中的任意一种或至少两种的组合：3-甲基-5-(6-吗啉代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯并[d]异恶唑；5-(1-丁基-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基苯并[d]异恶唑；7-溴-5-(1-丁基-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基苯并[d]异恶唑；5-(1-(2-甲氧基乙基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基苯并[d]异恶唑；5-(1-(环丙基甲基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基苯并[d]异恶唑；5-(1-苄基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基苯并[d]异恶唑；5-(1-苄基-6-吗啉代-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：许永，张茂风，张岩，薛晓纤，王超，宋明，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44