赖氨酰氧化酶的吲哚及氮杂吲哚卤化烯丙胺衍生物抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及能够抑制某些胺氧化酶的新型化合物。这些化合物可用于治疗人类受试者以及宠物及家畜的各种适应症，例如纤维化、癌症和/或血管生成。另外，本发明专利技术涉及含有这些化合物的药物组合物以及其各种用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】赖氨酰氧化酶的吲哚及氮杂吲哚卤化烯丙胺衍生物抑制剂及其用途
本专利技术涉及能够抑制某些胺氧化酶的新型化合物。这些化合物可用于治疗人类受试者以及宠物及家畜中的各种适应症，例如纤维化、癌症和/或血管生成。另外，本专利技术涉及含有这些化合物的药物组合物以及其各种用途。
技术介绍
含五个紧密相关酶的家族与纤维化疾病及转移癌有关。这些酶是指即将描述的第一家族成员赖氨酰氧化酶(LOX)及四个紧密相关酶LOX样1(LOXL1)、LOXL2、LOXL3及LOXL4(KaganH.M.及LiW.,Lysyloxidase:properties,specificity,andbiologicalrolesinsideandoutsideofthecell.JCellBiochem2003；88:660-672)。赖氨酰氧化酶同功酶为铜依赖性胺氧化酶，其引发胶原蛋白及弹性蛋白的共价交联。赖氨酰氧化酶同功酶的主要功能为通过使赖氨酸及羟基赖氨酸氨基酸侧链氧化去胺，变成与相邻残基自发反应的醛，从而促进胶原蛋白及弹性蛋白的交联。所得交联股有利于细胞外基质(ECM)稳定性。赖氨酰氧化酶活性尤其为维持骨骼、肺及心血管系统的结缔组织的拉伸及弹性特征所必需的。LOX的生物合成已充分了解；蛋白质合成为前LOX原(pre-proLOX)，其经历一系列转译后改性，产生50kDa酶原，该酶原分泌至细胞外环境中。关于LOX及LOXL1，通过骨形态生成蛋白-1(BMP-1)及其他原胶原C-蛋白酶蛋白水解释放出成熟的活性形式。LOXL2、LOXL3及LOXL4含有富含半胱胺酸的清道夫受体(scavengerreceptor)蛋白质结构域且直接分泌为活性形式。赖氨酰氧化酶同功酶属于更大的一组胺氧化酶，该组胺氧化酶包含黄素依赖性及铜依赖性氧化酶，其由催化辅助因子的性质来描述。黄素依赖性酶包含单胺氧化酶-A(MAO-A)、MAO-B、多元胺氧化酶及赖氨酸去甲基酶(LSD1)，且铜依赖性酶包含胺脲敏感型胺氧化酶(血管粘着蛋白-1、SSAO/VAP-1)、视网膜胺氧化酶、二胺氧化酶及赖氨酰氧化酶同功酶。铜依赖性胺氧化酶具有各酶之间略有不同的第二辅助因子。在SSAO/VAP-1中，其为经氧化的酪胺酸残基(TPQ，氧化为醌)，然而在赖氨酰氧化酶同功酶中，TPQ已通过添加相邻赖氨酸残基进行进一步处理(形成LTQ)；参见Kagan,H.M.及Li,W.,Lysyloxidase:Properties,specificity,andbiologicalrolesinsideandoutsideofthecell.JCellBiochem2003；88:660-672。因为赖氨酰氧化酶同功酶展现不同的活体内表现模式，所以特定的同功酶可能将具有特定的生物作用。已在胞溶质及细胞核区室中鉴别到了LOX的催化活性形式，其表明在细胞稳态中存在LOX的不确定的作用。目前正在进行重要研究来确定这些作用。举例而言，LOX本身在上皮细胞向间叶细胞转变(EMT)、细胞迁移、粘着、转化及基因调节中发挥主要作用。LOX表现/活性的不同模式与不同病理过程相关，包含纤维化疾病、阿兹海默氏病(Alzheimer'sdisease)及其他神经退化性过程，以及肿瘤进展及转移。参见例如Woznick,A.R.等人Lysyloxidaseexpressioninbronchogeniccarcinoma.AmJSurg2005；189:297-301。LOXL2的催化活性形式也可见于细胞核中(JBiolChem.2013；288:30000-30008)且可使组蛋白H3中的赖氨酸4去氨基(MolCell201246:369-376)。在损伤之后直接用结缔组织替换死细胞或受损细胞代表在整个进化过程中保守的存活机制且似乎为人类中在创伤性损伤、感染或疾病之后提供有价值的作用最显著的。可以在更多慢性和/或重复损伤造成受侵袭器官的一部分或所有的功能减弱之后发生进行性结疤。诸如慢性感染、长期暴露于酒精及其他毒素、自体免疫性及过敏性反应或放射线疗法及化学疗法的各种原因都可能导致纤维化。因此，此病理过程可以发生在体内几乎任何器官或组织中，且通常由持续数周或数月的同时发生发炎、组织破坏及修复的情况造成。在此背景下，纤维化最常影响肺、肝脏、皮肤及肾脏。肝纤维化是以血色素沉积症、威尔森氏病(Wilson'sdisease)、酒精中毒、血吸虫病、病毒性肝炎、胆管阻塞、暴露于毒素及代谢失调的并发症而发生。肝纤维化的特征在于可以与正常肝脏中的细胞外基质定性区分的细胞外基质的累积。此纤维化可以发展成肝硬化、肝脏衰竭、癌症及最后死亡。此综述于Kagan,H.M.Lysyloxidase:Mechanism,regulationandrelationshiptoliverfibrosis.Pathology-ResearchandPractice1994；190:910-919中。纤维化组织会由于高血压、高血压性心脏病、动脉粥样硬化及心肌梗塞而在心脏及血管中累积，其中细胞外基质或纤维化沉积的累积导致血管结构的硬化及心脏组织本身的硬化。参见Lopez,B.等人Roleoflysyloxidaseinmyocardialfibrosis:frombasicsciencetoclinicalaspects.AmJPhysiolHeartCircPhysiol2010；299:H1-H9。已证明纤维化与增加的赖氨酰氧化酶活性之间存在强烈关联。举例而言，在大鼠的实验性肝纤维化中(Siegel,R.C.,Chen,K.H.及Acquiar,J.M,Biochemicalandimmunochemicalstudyoflysyloxidaseinexperimentalhepaticfibrosisintherat.Proc.Natl.Acad.Sci.USA1978；75:2945-2949)，在肺纤维化模型中(Counts,D.F.等人,Collagenlysyloxidaseactivityinthelungdecreasesduringbleomycin-inducedlungfibrosis.JPharmacolExpTher1981；219:675-678)，在动脉纤维化中(Kagan,H.M.,Raghavan,J.及Hollander,W.,Changesinaorticlysyloxidaseactivityindiet-inducedatherosclerosisintherabbit.Arteriosclerosis1981；1:287-291.)，在皮肤纤维化中(Chanoki,M.等人,Increasedexpressionoflysyloxidaseinskinwithscleroderma.BrJDermatol1995；133:710-715)及在大鼠中的阿德力霉素(adriamycin)诱发的肾脏纤维化中(DiDonato,A.等人,Lysyloxidaseexpressionandcollagencross-linkingduringchronicadriamycinnephropathy.Nephron1997本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.12 AU 2016900478;2016.07.01 AU 20169025931.一种式I的化合物：或其立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型、溶剂合物、互变异构形式或前药；其中：a为N或CR3；b为N或CR4；c为N或CR5；d为N或CR6；且a、b、c及d中的0至2个为N；X为O或-(CHR7)m-；m为1或2；R1选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10及-NR9C(O)R11；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；R2为芳基或杂芳基；其中各R2任选地被一个或多个R12取代；R3、R4、R5及R6各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R11、-S(O2)NR9R10、-NR9S(O2)R11、-S(O)R11、-S(O2)R11、四唑及噁二唑；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；各R7独立地选自由氢、羟基及C1-3烷基组成的组；R8选自由氢、C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；R9及R10独立地选自由氢、C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；或R9及R10当连接至同一个氮原子时结合形成具有0至2个其他杂原子作为环成员的3元至7元环；R11选自由C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；且R12选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R11、-S(O2)NR9R10、-NR9S(O2)R11、-S(O)R11及-S(O2)R11；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；其中：X为O或-(CHR7)m-；m为1或2；R1选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10及-NR9C(O)R11；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；R2为芳基或杂芳基；其中各R2任选地被一个或多个R12取代；R3、R4、R5及R6各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R11、-S(O2)NR9R10、-NR9S(O2)R11、-S(O)R11、-S(O2)R11、四唑及噁二唑；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；各R7独立地选自由氢、羟基及C1-3烷基组成的组；R8选自由氢、C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；R9及R10独立地选自由氢、C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；或R9及R10当连接至同一个氮原子时结合形成具有0至2个其他杂原子作为环成员的3元至7元环；R11选自由C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；且R12选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R11、-S(O2)NR9R10、-NR9S(O2)R11、-S(O)R11及-S(O2)R11；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3。3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ib：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；其中：X为O或-(CHR7)m-；m为1或2；R1选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10及-NR9C(O)R11；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；R2为芳基或杂芳基；其中各R2任选地被一个或多个R12取代；R3、R4及R5各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R11、-S(O2)NR9R10、-NR9S(O2)R11、-S(O)R11、-S(O2)R11、四唑及噁二唑；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；各R7独立地选自由氢、羟基及C1-3烷基组成的组；R8选自由氢、C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；R9及R10独立地选自由氢、C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；或R9及R10当连接至同一个氮原子时结合形成具有0至2个其他杂原子作为环成员的3元至7元环；R11选自由C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；且R12选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R11、-S(O2)NR9R10、-NR9S(O2)R11、-S(O)R11及-S(O2)R11；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3。4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ic：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；其中：X为O或-(CHR7)m-；m为1或2；R1选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10及-NR9C(O)R11；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；R2为芳基或杂芳基；其中各R2任选地被一个或多个R12取代；R3、R4及R6各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R11、-S(O2)NR9R10、-NR9S(O2)R11、-S(O)R11、-S(O2)R11、四唑及噁二唑；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；各R7独立地选自由氢、羟基及C1-3烷基组成的组；R8选自由氢、C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；R9及R10独立地选自由氢、C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；或R9及R10当连接至同一个氮原子时结合形成具有0至2个其他杂原子作为环成员的3元至7元环；R11选自由C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；且R12选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R11、-S(O2)NR9R10、-NR9S(O2)R11、-S(O)R11及-S(O2)R11；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3。5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Id：或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；其中：X为O或-(CHR7)m-；m为1或2；R1选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10及-NR9C(O)R11；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；R2为芳基或杂芳基；其中各R2任选地被一个或多个R12取代；R3、R5及R6各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C1-6烷基、-O-C3-7环烷基、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R11、-S(O2)NR9R10、-NR9S(O2)R11、-S(O)R11、-S(O2)R11、四唑及噁二唑；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；各R7独立地选自由氢、羟基及C1-3烷基组成的组；R8选自由氢、C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3及-O-CF3；R9及R10独立地选自由氢、C1-6烷基及C3-7环烷基组成的组；其中各C1-6烷基为直链或分支链烷基；且其中各C1-6烷基及C3-7环烷基任选地被一个或多个选自由...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾莉森·桃乐丝·芬得利，克雷格·伊旺·特纳，曼达·迪奥达，强纳森·史都华·甫特，沃尔夫冈·杰洛利梅克，周文斌，艾伦·邓肯·罗伯森，
申请(专利权)人：法玛西斯有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU