赖氨酰氧化酶的卤代烯丙胺砜衍生抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及能够抑制某些胺氧化酶的新颖化合物。这些化合物可用于治疗人类受试者以及宠物和家畜的多种适应症，例如纤维化、癌症和/或血管生成。另外，本发明专利技术涉及含有这些化合物的药物组合物以及其各种用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】赖氨酰氧化酶的卤代烯丙胺砜衍生抑制剂及其用途
本专利技术涉及能够抑制某些胺氧化酶的新颖化合物。这些化合物可用于治疗多种适应症，例如人类受试者以及宠物和家畜的纤维化、癌症和/或血管生成。另外，本专利技术涉及含有这些化合物的药物组合物以及其各种用途。
技术介绍
酶是第一个被描述的家族成员赖氨酰氧化酶(LOX)以及LOX-样1(LOXL1)、LOXL2、LOXL3和LOXL4(《细胞生物化学杂志(JCellBiochem)》2003；88:660-672)。赖氨酰氧化酶同工酶是铜依赖性的胺氧化酶，可引发胶原蛋白和弹性蛋白的共价交联。赖氨酰氧化酶同工酶的主要功能是通过将赖氨酸和羟赖氨酸氨基酸侧链氧化脱氨为与邻近残基自发反应的醛来促进胶原蛋白和弹性蛋白的交联。所得交联链有助于细胞外基质(ECM)的稳定性，并使其不易被诸如基质金属蛋白酶(MMP)之类的酶降解。赖氨酰氧化酶的活性对于维持人体许多器官系统的结缔组织的正常拉伸和弹性特征至关重要。赖氨酰氧化酶同工酶属于一大群的胺氧化酶，包括黄素依赖性和铜依赖性氧化酶，它们通过催化辅因子的性质来描述。黄素依赖性酶包括单胺氧化酶-A(MAO-A)、单胺氧化酶-B(MAO-B)、多胺氧化酶和赖氨酸脱甲基酶(LSD1)，并且铜依赖性酶包括氨基脲敏感性胺氧化酶(血管黏附蛋白-1、SSAO/VAP-1)、视网膜胺氧化酶、二胺氧化酶和赖氨酰氧化酶同工酶。铜依赖性胺氧化酶具有第二个辅因子，所述辅因子因酶而异。在SSAO/VAP-1中，它是一个氧化的酪氨酸残基(TPQ，被氧化成醌)，而在赖氨酰氧化酶同工酶中，TPQ已通过添加邻近的赖氨酸残基进一步加工(形成LTQ)(《细胞生物化学杂志》2003；88:660-672)。赖氨酰氧化酶同工酶表现出不同的体内表达模式，这表明特定的同工酶将具有特定的生物学作用。LOX的催化活性形式已经在胞质和核区室中被鉴定出来，并且正在进行研究以确定它们在这些区室中的作用。例如，LOX本身在上皮到间质转化(EMT)、细胞迁移、粘附、转化和基因调控中起主要作用。LOX表达/活性的不同模式已经与不同的病理过程相关联起来，包括纤维化疾病、阿尔茨海默氏病和其他神经退行性过程，以及肿瘤的进展和转移(《美国外科学杂志(AmJSurg)》2005；189:297-301)。损伤后具有结缔组织的死细胞或受损细胞的直接替代代表了一种生存机制，所述机制在整个进化过程中都是保守的，并且似乎在人类中最为明显，在创伤、感染或疾病发生后发挥着重要作用。在慢性和/或反复受伤后，可能会逐渐形成瘢痕，导致部分或整个受影响器官的功能受损。各种原因，诸如慢性感染、慢性暴露于酒精和其他毒素、自身免疫和变态反应或手术、放疗和化学疗法均可导致纤维化。因此，这种病理过程几乎可以发生在身体的任何器官或组织中，并且通常是由于同时发生炎症、组织破坏和修复持续数周或数月的情况所导致。在这种情况下，纤维化最常影响肺、肝、皮肤、肾脏和心血管系统。例如，肝纤维化可作为血色素沉着病、威尔逊氏病、酒精中毒、血吸虫病、病毒性肝炎、胆管阻塞、暴露于毒素和代谢紊乱的并发症而发生。肝纤维化的特征是细胞外基质的积累，可以从性质上区别于正常肝脏。这种纤维化可发展为肝硬化、肝衰竭、癌症并最终死亡(《病理学–研究与实践(Pathology–ResearchandPractice)》1994；190:910-919)。高血压、高血压心脏病、动脉粥样硬化和心肌梗塞可导致纤维化组织在心脏和血管中积累，其中细胞外基质的积累或纤维化沉积导致血管系统变硬和心脏组织本身变硬(《美国生理学杂志:心脏与循环生理学(AmJPhysiolHeartCircPhysiol)》2010；299:H1-H9)。肺动脉高压(PAH)是一种罕见且快速致死的病症，其特征是肺动脉压升高并由肺血管阻力增加引起。尽管存在多种原因的异质性病症，但人们越来越认识到，PAH与其他疾病(诸如结缔组织疾病和硬皮病)有关。PAH的病理特征包括血管壁重塑，与细胞外基质(ECM)过多沉积和交联。特发性肺动脉高压(IPAH)患者的肺血管系统中的赖氨酰氧化酶失调，并导致ECM成分的持久性以及通过交联导致胶原和弹性蛋白重塑不当(《动脉硬化、血栓形成与血管生物学(Arterioscler.ThrombVasc.Biol.)》2014；34：1446–1458)。PAH患者的预后较差。在目前很少或根本不存在的情况下，药理学上靶向赖氨酰氧化酶可以提供治疗干预。已证明，纤维化与赖氨酰氧化酶活性增加之间有很强的关联。例如，在大鼠的实验性肝纤维化中(《美国科学学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》1978；75:2945-2949)、在肺纤维化模型中(《药理学与实验治疗学杂志(JPharmacolExpTher)》1981；219:675-678)、在动脉纤维化中(《动脉硬化(Arteriosclerosis)》1981；1:287-291)、在真皮纤维化中(《英国皮肤病学杂志(BrJDermatol)》1995；133:710-715；以及阿霉素诱导的大鼠肾脏纤维化(《肾单位(Nephron)》1997；76:192-200)。在这些人类疾病的实验模型中，在CCl4诱导的肝纤维化的大鼠模型中，酶活性的增加最为明显。在这些研究中，健康肝脏中低水平的酶活性在纤维化肝脏中增加了15到30倍。在人类中，血浆中测得的赖氨酰氧化酶活性与肝纤维化进程之间也存在显着关联。在健康受试者的血清中，赖氨酰氧化酶活性水平通常较低，但在慢性活动性肝炎中则明显升高，在肝硬化中甚至更高。因此，赖氨酰氧化酶可作为内部纤维化的标志。赖氨酰氧化酶同工酶受缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和TGF-β的高度调节，这两者是引起纤维化的最主要生长因子(《细胞生物学(CellBiol)》2009；29:4467-4483)。胶原蛋白的交联发生在每种类型的纤维化中，因此赖氨酰氧化酶同工酶抑制剂可用于特发性肺纤维化、硬皮病、肾脏或肝纤维化。在正常的伤口愈合中，肉芽组织的形成是一个短暂的过程，为上皮再生和修复提供了支架。随后，组织被重塑并形成营养正常型瘢痕。然而，受伤后，人类无法再生正常的皮肤。相反，修复(或愈合)过程导致瘢痕形成(结疤)。瘢痕在美观和功能上均不如皮肤。瘢痕是慢性问题，过度或肥厚性瘢痕和其伴随的美学、功能和心理后遗症仍然是治疗深层皮肤损伤和烧伤的关键性挑战。瘢痕(特别是肥厚性瘢痕)的外观和柔韧性差的关键因素是真皮层胶原蛋白的变化。在瘢痕组织中，胶原蛋白(主要是胶原蛋白I)更密集地堆积并且紧密排列成平行束。在正常皮肤中，胶原蛋白没有密集地堆积，而是更多的“篮子编织”结构。胶原的结构和数量上的这些改变很大程度上是瘢痕外观不良的基础，并导致柔韧性丧失、不适感和功能性问题。真皮纤维化或皮肤过度瘢痕是过度愈合反应的结果，其特征是真皮中的不成比例的成纤维细胞增殖和细胞外基质(ECM)产生。临床上，真皮纤维化表现为皮肤增厚、紧绷和变硬的区域。纤维化性皮肤病的范围很广，包括但不限于：肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、硬皮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180803 AU 20189028291.一种式I化合物：



或其立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型形式、溶剂化物、水合物或互变异构形式；其中：
A为芳基或杂芳基；
每个R1独立选自由以下组成的群组：X-R2、卤素、氘、C1-6烷基、O-C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-S(O)2R6、-NR8C(O)R9和-NR8S(O)2R9；其中每个C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的群组：卤素、-OH、-SO2CH3、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；
X选自由以下组成的群组：O、CH2、OCH2、CH2O、CH2S(O)2、CONH和NHCO；
R2选自由以下组成的群组：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个R2任选地被一个或多个R7取代；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的群组：卤素、-OH、-SO2CH3、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；
R4和R5独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的群组：卤素、-OH、-SO2CH3、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；或者
R4和R5当与同一氮原子连接时结合形成具有0至1个附加杂原子作为环成员的4至7元环；
R6选自由以下组成的群组：C1-6烷基和C3-7环烷基；其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的群组：卤素、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；
R7选自由以下组成的群组：卤素、-OH、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-7环烷基、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R6、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)2R6和-S(O)2R6；其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的群组：卤素和-OH；
R8为氢或C1-6烷基；
R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基和C3-7环烷基；其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的群组：卤素、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；或者
R8和R9结合形成具有0至1个附加杂原子作为环成员的5至7元环；
并且
n为0、1、2、3、4、5或6。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的群组：苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、苯并噻唑基和吲哚基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A选自由以下组成的群组：





4.根据权利要求1所述的化合物，其中A为杂芳基。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中
A选自由以下组成的群组
R1为甲基或异丙基；并且
n为0或1。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中A为并且n为0。


7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：



或其立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型形式、溶剂化物、水合物或互变异构形式；其中：
每个R1独立地选自由以下组成的群组：X-R2、卤素、C1-6烷基、O-C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-CN、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-S(O)2NR4R5、-S(O)2R6、-NR8C(O)R9、和-NR8S(O)2R9；其中每个C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自由以下组成的群组：卤素、-OH、-SO2CH3、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；
X选自由以下组成的群组：O、CH2、OCH2、CH2O、CH2S(O)2、CONH和NHCO；
R2选自由以下组成的群组：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；其中每个R2任选地被一个或多个R7取代；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
R4和R5独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；或者
R4和R5当与同一氮原子连接时结合形成具有0至1个附加杂原子作为环成员的4至7元环；
R6选自由以下组成的群...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾莉森·桃乐丝·芬得利，克雷格·伊旺·特纳，曼达·迪奥达，强纳森·史都华·甫特，沃尔夫冈·杰洛利梅克，周文斌，A·布森，A·E·格雷克，
申请(专利权)人：法玛西斯有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU