赖氨酰氧化酶的卤代烯丙胺吡唑衍生物抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及能够抑制某些胺氧化酶的新型化合物。这些化合物适用于治疗人类受试者以及宠物和牲畜的多种适应症，例如纤维化、癌症和/或血管生成。另外，本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及其各种用途。

Inhibitors of L-lysine oxidase derivatives of allylamine and their applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】赖氨酰氧化酶的卤代烯丙胺吡唑衍生物抑制剂及其用途
本专利技术涉及能够抑制某些胺氧化酶的新型化合物。这些化合物适用于治疗人类受试者以及宠物和牲畜的多种适应症，例如纤维化、癌症和/或血管生成。另外，本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及其各种用途。
技术介绍
五种紧密相关酶的家族已与纤维化疾病和转移癌相关。这些酶是关于赖氨酰氧化酶(LOX)，即有待描述的第一家族成员和四种紧密相关酶LOX-样1(LOXL1)、LOXL2、LOXL3和LOXL4(KaganH.M.And和LiW.,Lysyloxidase:properties,specificity,andbiologicalrolesinsideandoutsideofthecell.[赖氨酰氧化酶：细胞内部和外部的特性、特异性和生物]JCellBiochem[细胞生物化学杂志]2003；88:660-672)。赖氨酰氧化酶同工酶是铜依赖性胺氧化酶，该酶开始胶原和弹性蛋白的共价交联。赖氨酰氧化酶同工酶的主要功能在于通过将赖氨酸和羟基赖氨酸氨基酸侧链氧化脱胺化成自发与相邻残基反应的醛来促进胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170302 AU 20179007121.一种具有式I的化合物：



或其立体异构体、药学上可接受的盐、多晶型、溶剂合物、互变异构形式或前药；其中：
每个独立地是被布置以提供吡唑环的单键或双键；
a为C或N；
b为C(R3)或N；
c为C(R4)或N；
d为C或N；
并且a、b、c和d中的2者是N，其中2个N原子彼此相邻；
R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-4烷基、-C3-5环烷基、-O-C1-4烷基、-O-C3-5环烷基、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7和-NR6C(O)R8；其中每个C1-4烷基是直链或支链烷基；并且其中每个C1-4烷基和C3-5环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；
X为O或–(CH2)m-；
R1选自由芳基和杂芳基组成的组；其中每个R1任选地被一个或多个R9取代；
R5选自由氢、-C1-6烷基和-C3-7环烷基组成的组；其中每个C1-6烷基是直链或支链烷基，并且其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；
R6和R7独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7环烷基组成的组；其中每个C1-6烷基是直链或支链烷基；并且其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和-O-CF3；或者
R6和R7当附接至同一个氮原子时组合形成具有0至2个额外杂原子作为环成员的3元至7元环；
R8选自由C1-6烷基和C3-7环烷基组成组成的组；其中每个C1-6烷基是直链或支链烷基；并且其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；并且
每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R8、-S(O2)NR6R7、-NR6S(O2)R8、-S(O)R8和-S(O2)R8；其中每个C1-6烷基是直链或支链烷基；并且其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和-O-CF3；并且
m是0或1。


2.具有式Ia的根据权利要求1所述的化合物，






或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2和R4独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-4烷基、-C3-5环烷基、-O-C1-4烷基、-O-C3-5环烷基、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7和-NR6C(O)R8；其中每个C1-4烷基是直链或支链烷基；并且其中每个C1-4烷基和C3-5环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；
X为O或–(CH2)m-；
R1选自由芳基和杂芳基组成的组；其中每个R1任选地被一个或多个R9取代；
R5选自由氢、-C1-6烷基和-C3-7环烷基组成的组；其中每个C1-6烷基是直链或支链烷基，并且其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；
R6和R7独立地选自下组，该组由氢、C1-6烷基和C3-7环烷基组成；其中每个C1-6烷基是直链或支链烷基；并且其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和-O-CF3；或者
R6和R7当附接至同一个氮原子时组合形成具有0至2个额外杂原子作为环成员的3元至7元环；
R8选自由C1-6烷基和C3-7环烷基组成的组；其中每个C1-6烷基是直链或支链烷基；并且其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；并且
每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R8、-S(O2)NR6R7、-NR6S(O2)R8、-S(O)R8和-S(O2)R8；其中每个C1-6烷基是直链或支链烷基；并且其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和-O-CF3；并且
m是0或1。


3.具有式Ib的根据权利要求1所述的化合物，



或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2和R3独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-4烷基、-C3-5环烷基、-O-C1-4烷基、-O-C3-5环烷基、-C(O)OR5、-C(O)NR6R7和-NR6C(O)R8；其中每个C1-4烷基是直链或支链烷基；并且其中每个C1-4烷基和C3-5环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；
X为O或–(CH2)m-；
R1选自由芳基和杂芳基组成的组；其中每个R1任选地被一个或多个R9取代；
R5选自由氢、-C1-6烷基和-C3-7环烷基组成的组；其中每个C1-6烷基是直链或支链烷基，并且其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和–O-CF3；
R6和R7独立地选自由氢、C1-6烷基和C3-7环烷基组成的组；其中每个C1-6烷基是直链或支链烷基；并且其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2CF3和-O-CF3；或者
R6和R7当附接至同一个氮原子时组合形成具有0至2个额外杂原子作为环成员的3元至7元环；
R8选自由C1-6烷基和C3-7环烷基组成的组；其中每个C1-6烷基是直链或支链烷基；并且其中每个C1-6烷基和C3-7环烷基任选地被选自由以下组成的组中的一个或多个取代基取代：卤素、-OH、-SH、-C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-CF3、-CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾莉森·桃乐丝·芬得利，克雷格·伊旺·特纳，曼达·迪奥达，强纳森·史都华·甫特，周文斌，沃尔夫冈·杰洛利梅克，艾伦·邓肯·罗伯森，
申请(专利权)人：法玛西斯有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU