本发明专利技术属于化学和医药技术领域，提供了4‑取代5‑二氟甲基‑3‑硝基‑1H‑吡唑类化合物及其制备方法与应用；所述化合物具有下式所示结构。本发明专利技术的化合物在吡唑结构上引入二氟甲基，提高了吡唑结构的生物活性。由于吡唑骨架具有潜在的生物活性、二氟甲基在药物化学中的重要作用，使该类物质为药物活性分子的制备提供了更多可能。本发明专利技术采用两瓶反应体系，使二氟乙胺不与硝基烯烃接触，避免氮杂Michael加成反应的发生，通过非原位制备二氟甲基重氮甲烷与硝基烯烃发生[3+2]环加成反应，成功制得4‑取代5‑二氟甲基‑3‑硝基‑1H‑吡唑类化合物。另外，本发明专利技术的制备方法具有反应条件温和、原料易得、底物普适性好的优点。
A 4-substituted 5-difluoromethyl-3-nitro-1h-pyrazoles and its preparation and Application
【技术实现步骤摘要】
一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及化学和医药
，尤其涉及一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
在有机合成及药物化学领域，吡唑结构单元广泛存在于许多重要天然产物和药物活性分子中。同时，近年来研究表明，在吡唑骨架上引入二氟甲基基团可以明显改善其生物活性。其主要原因是二氟甲基含有一个弱酸化的C-H键，是羟基、巯基及羟甲基的电子等排体，能够调节分子的生物活性、代谢稳定性以及亲脂性等。鉴于吡唑骨架具有潜在的生物活性以及二氟甲基在药物化学中的重要作用，关于该类化合物的合成逐渐被报道。目前，现有技术报道的二氟甲基取代的吡唑化合物只有3-二氟甲基-4，5-二取代-1H-吡唑类化合物(结构如式II所示)和二氟甲基取代的吡唑啉类化合物(结构如式III所示)。也就是二氟甲基取代的吡唑化合种类比较少，导致以二氟甲基取代吡唑化合物为中间体时，能够制备的药物活性分子种类比较少，使药物活性分子的应用受到了限制。因此，提供更多的可用于制备药物活性分子的二氟甲基取代的吡唑化合物种类，成为有机合成中的一大亮点。另外，现有技术中关于二氟甲基取代吡唑化合物的报道中，对于二氟甲基取代吡唑化合物的制备方法主要集中在以二氟甲基重氮甲烷和炔烃为原料，采用原位制备的二氟甲基重氮甲烷或连续流的方法，通过[3+2]环加成反应制备3-二氟甲基-4，5-二取代-1H-吡唑类化合物，具体反应机理见式IV。如果将炔烃替换为缺电子烯烃，经过[3+2]环加成反应只能得到二氟甲基取代的吡唑啉类化合物，具体反应机理见式V。显然，以烯烃为底物，二氟甲基重氮甲烷为砌块，通过[3+2]环加成反应合成二氟甲基取代的吡唑类化合物还未见报道，并是一个急需解决的科学难题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物及其制备方法与应用。本专利技术提供的4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物扩宽了二氟甲基取代吡唑化合物的种类，能够用于进一步制备相关药物活性分子，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物，所述化合物具有式I所示的结构：式中，所述R为H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、苯基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二溴苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。本专利技术还提供了上述技术方案所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：采用两瓶反应装置，在第一反应瓶中，将二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯、醋酸和有机溶剂混合，进行重氮化反应，得到二氟甲基重氮甲烷；在第二反应瓶中，将有机溶剂、酸、氧化剂和硝基烯烃混合，所述第一反应瓶和第二反应瓶通过导管连通，使所述第一反应瓶中产生的二氟甲基重氮甲烷气体导入到所述第二反应瓶中，与硝基烯烃进行[3+2]环化/脱氢芳构化反应，得到所述4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物。优选地，所述有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、三氟甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或均三甲苯。优选地，所述二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯和醋酸的摩尔比为1.5∶1.8～2∶0.15～0.2。优选地，所述重氮化反应的温度为50～110℃，时间为2～48h。优选地，所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸或对甲基苯磺酸。优选地，所述氧化剂为氧气、三氯化铁、氯化铜、氧化铜、氧化银、苯醌或2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌。优选地，所述硝基烯烃、酸和氧化剂的用量比为0.5∶0.1～0.2∶0.5～1.0。优选地，所述[3+2]环化/脱氢芳构化反应的温度为50～80℃，时间为2～48h。本专利技术还提供了上述技术方案所述的化合物在制备药物活性分子中的应用。本专利技术提供了一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物，所述化合物具有式I所示的结构：式中，所述R为H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、苯基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二溴苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。本专利技术提供的化合物在吡唑结构上引入二氟甲基，提高了吡唑结构的生物活性。由于吡唑骨架具有潜在的生物活性、二氟甲基在药物化学中的重要作用，使该类物质为药物活性分子的制备提供了更多可能。本专利技术还提供了上述技术方案所述的4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物的制备方法，现有技术中均是以原位制备的二氟甲基重氮甲烷为砌块，采用“一锅法”与硝基烯烃反应，无法通过[3+2]环加成反应合成二氟甲基取代的吡唑类化合物，而是经历了一个氮杂Michael加成/N-亚硝化过程，得到了二氟乙基取代的N-亚硝胺类化合物。本专利技术采用两瓶反应体系，使二氟乙胺不与硝基烯烃接触，避免氮杂Michael加成反应的发生，通过非原位制备二氟甲基重氮甲烷与硝基烯烃发生[3+2]环加成反应的策略来解决该科学问题。另外，本专利技术提供的制备方法具有反应条件温和、原料易得、底物普适性好的优点。附图说明图1为本专利技术提供的制备方法的原理图；图2为实施例1所得化合物4a的单晶-X射线衍射结构；图3为实施例1所得化合物4a的核磁共振氢谱图；图4为实施例1所得化合物4a的核磁共振碳谱图；图5为实施例1所得化合物4a的核磁共振氟谱图。具体实施方式本专利技术提供了一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物，所述化合物具有式I所示的结构：式中，所述R为H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、苯基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二溴苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。本专利技术还提供了上述技术方案所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：采用两瓶反应装置，在第一反应瓶中，将二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯、醋酸和有机溶剂混合，进行重氮化反应，得到二氟甲基重氮甲烷；在第二反应瓶中，将有机溶剂、酸、氧化剂和硝基烯烃混合，所述第一反应瓶和第二反应瓶通过导管连通，使所述第一反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物，其特征在于，所述化合物具有式I所示的结构：/n
【技术特征摘要】
1.一种4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物，其特征在于，所述化合物具有式I所示的结构：
式中，所述R为H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、苯基、邻甲氧基苯基、邻氟苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对氰基苯基、对硝基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二溴苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
采用两瓶反应装置，在第一反应瓶中，将二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯、醋酸和有机溶剂混合，进行重氮化反应，得到二氟甲基重氮甲烷；
在第二反应瓶中，将有机溶剂、酸、氧化剂和硝基烯烃混合，所述第一反应瓶和第二反应瓶通过导管连通，使所述第一反应瓶中产生的二氟甲基重氮甲烷气体导入到所述第二反应瓶中，与硝基烯烃进行[3+2]环化/脱氢芳构化反应，得到所述4-取代5-二氟甲基-3-硝基-1H-吡唑类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩文勇，汪建树，黄开顺，潘丽，赵玉珏，陈永正，
申请(专利权)人：遵义医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州;52
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