本发明专利技术涉及马吲哚的调释组合物及其在治疗注意力缺失症(ADD)或注意力缺失/多动障碍(ADHD)或相关的戒心缺失(即难以控制的睡意)或警惕性降低(即日间嗜睡)或过高的日间睡意(例如发作性睡病、特异性过眠症)中的用途，尤其是在治疗患有这些疾病的儿童、青少年和成人中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种马吲哚即释/缓释多层片剂及其在治疗注意力缺失/多动障碍(ADHD)中的用途本专利技术根据《美国法典》第35编第119节针对2016年3月9日向位于海牙的欧洲专利局提交的、申请号为PCT/EP2016/055048的PCT申请主张优先权，该PCT申请以引用方式被整体纳入本申请。本专利技术还根据《美国法典》第35编第119节针对2016年3月9日提交的、临时申请号为62/305,600的美国临时申请主张优先权，该美国临时申请以引用方式被整体纳入本申请。本专利技术涉及马吲哚的调释组合物及其在治疗注意力缺失症(ADD)或注意力缺失/多动障碍(ADHD)或相关的戒心缺失(即难以控制的睡意)或警惕性降低(即日间嗜睡)或过高的日间睡意(例如发作性睡病、特异性过眠症)中的用途，尤其是在治疗患有这些疾病的儿童、青少年和成人中的用途。ADHD是一种行为障碍，其构成了儿童和青少年精神病理学的最常见的模式(pattern)之一。这种行为障碍也出现在成人身上。虽然最近的纵向研究认为出现ADHD症状表象的成人可能不存在儿童期初发神经发育障碍(Moffitt2015)，但大多数可用数据和科学共识显示ADHD在成人和儿童中是同一病症(Kooji2010)。实际上，ADHD的标准在DSM-V(美国精神医学学会，2013)中有所变化，将ADHD更加准确的定义为一种神经发育障碍，其始发于童年期，但是某些人会持续到成年后。在最近的研究中，ADHD的发病率在学龄儿童中约为7～8%(Barbaresi2002)，在成人中约为4～5%(Kessler2006)。临床上，该障碍结合了注意力不集中、易冲动和运动机能亢进，对学习/工作、社交和人际功能造成了损害。未经治疗，儿童和成人无法专注于任务，降低了其学习/工作表现。另外，易冲动可能导致工作质量低下以及社交功能失常。在ADHD药理学治疗中使用并被广泛接受的刺激剂属于数个药理学类别：精神刺激剂(安非他命、哌醋甲酯)、优格瑞格瑞克(eugregorics)类(阿莫达非尼、莫达非尼和阿屈非尼)、非刺激剂(阿托西汀、可乐定、胍法辛)和B型单胺氧化酶抑制剂(司来吉兰)。这些多巴胺能精神刺激剂通常能非常显著的改善注意力不集中、易冲动和多动，但是对许多患者而言却不够。刺激剂(例如哌醋甲酯或安非他命盐)具有短半衰期，并且对大多数病人而言需要控释给药。即使是控释给药，要在上学(和/或工作)时间保持足够的药效并在集中注意力的同时能够使患者在夜间入眠并保持睡眠也是很困难的。刺激剂与“开-关”效果的出现是有关联的，关停效果伴随着“症状反弹”效果并且在傍晚(例如需要完成家庭作业的时候)症状会加剧。虽然刺激剂药物对与ADHD相关的很多症状都是一种有效的治疗手段，但是有人担心这些药物被误用或滥用，并且使用刺激剂药物会发生一些罕见但严重的心血管副作用。已经发现例如阿托西汀、可乐定、胍法辛等非刺激剂对治疗ADHD也有效果，但是这些制剂的药效无法与已观察到的刺激剂的药效相提并论(Faraone2009)。即使是使用刺激剂治疗，大概四个患有ADHD的孩子中只有一个能获得最佳效果(Greenhill1996)。虽然我们对于ADHD的理解和治疗已经获得了巨大的进步，但是这种病仍然很难治愈，需要开发其它治疗手段(Antshel2011)。另外，在治疗ADHD时服用的一些药物不适于儿童服用，尤其是因为药片体积过大或需要一天数次服药。根据DSM-IV(或DSM-V)标准使用马吲哚治疗注意力缺失/多动障碍(ADHD)，包括让需要该治疗的患者服用有效量的马吲哚，该方法已在US8,293,779美国专利中有所描述。马吲哚具有下述的化学式：5-(4-氯苯基)-2,5-二氢-3H-咪唑并[2,1-a]异吲哚-5-醇。马吲哚在当代医药分类中被认为是精神刺激和食欲抑制药物。其在阿根廷、墨西哥/中美洲和日本被批准用于治疗肥胖。在所有已研究的物种中，马吲哚对健康动物和人类的基本药理学作用是作用于下丘脑的调节食欲的多巴胺能中枢(Hadler,1972)。它被大量代谢，然后大部分代谢物通过尿液排泄出去。马吲哚因具有三环化学结构而属于非安非他命化合物。它能够提供与安非他命非常接近的药代动力学性质，但是滥用倾向更小。实际上，马吲哚无法代谢为安非他命类化合物，但它通过阻碍多巴胺和去甲肾上腺素的再吸收来实现与安非他命类似的作用。另外，在动物毒性研究中，马吲哚的潜在毒性被证明非常低。具体而言，没有观察到任何致癌作用、致突变作用、生育毒理学作用。US8,293,779美国专利公开了以下内容：在单次或多次口服后，马吲哚的吸收在2-4小时后达到最大浓度(Tmax)。在健康的志愿者服用即释制剂后马吲哚的半衰期为9.1±1.7h(Kim2009)。因此，在大约30～55小时后达到稳定状态的浓度。当剂量在1毫克/日和4毫克/日之间时，药代动力学是线性的(不依赖于剂量)。但是该结果与现有的马吲哚即释制剂相关。马吲哚的即释药物组合物，例如Diminex®、Sanorex®和Teronac®,确保在体外时活性成分在<1h的时期内释放。实际上，已有报告称马吲哚的即释药物组合物处于中等温度时在中性和碱性水溶液包括人类血浆中出现了水解。由于血浆的弱碱性质，通过添加酸性缓冲液使马吲哚在人类血浆中获得更好的稳定性。此类即释组合物因此需要每日服用两次，这就限制了其在学龄儿童这种特殊情形中的应用，因为第二次服用常常需要在中午完成，即上学时间。即使考虑到即释片在体外时将在1小时内完全溶出，在健康志愿者服用药物后3-4个小时后才会达到最大浓度(Tmax)(Kim2009)。快速的初始吸收将更早的实现充分的全身接触以获得期望的疗效(例如提前服用并在1-2小时后患者在上学或工作时生效)。Kidane等人的WO2001/123496号国际公布(2011)公开了一种马吲哚制剂，用于在高pH环境(例如结肠)中吸收马吲哚。这些制剂主要为胶囊包覆的颗粒，其可以用于即释、缓释和迟释。在Kidane文献中所公开的制剂被设计为具有肠溶包衣以在高pH环境中，例如6.8(示例参见实施例2、3、9和12)，释放马吲哚，使其延迟至在小肠中溶出和释放，这将可能导致一大部分的药在到达结肠前不会被释放(FallingborgJ.)。由于临床药代动力学研究已经显示马吲哚不太可能在结肠中被吸收并且马吲哚的可溶性也随着pH增高而降低(即胃部的pH时溶解度最高，在结肠里溶解度最低，特别是由于再吸收导致水不够的情况下)，这些制剂可能导致可吸收和溶出的马吲哚的利用率大幅降低。为了获得每日一次的给药方案(需求很高的方案)，还需要更好的控释部分来确保从白天到傍晚都能获得足够的血浆浓度，同时让服药者在夜晚入睡并保持睡眠。因此，需要一种包括马吲哚的药物组合物，该组合物具有改善并结合了即释和缓释的活性成分释放性质、对患者更少的要求以及在给药间隔期中稳定状态的马吲哚血浆浓度更小的波动。
技术实现思路
根据第一个方面，本专利技术涉及一种马吲哚口服药物单位剂型，该单位剂型为多层基质型片剂，包括：-至少一个即释(IR)层，所述即释层包括马吲哚和至少一种稀释剂；-至少一个缓释(SR)层，所述缓释层包括马吲哚和至少一种缓释、非pH依赖并且不溶于水的聚合物，所包含的马吲哚本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种马吲哚口服药物单位剂型，所述单位剂型为多层基质型片剂，其特征在于，所述单位剂型包括：‑至少一个即释(IR)层，所述即释层包括马吲哚和至少一种稀释剂；‑至少一个缓释(SR)层，所述缓释层包括马吲哚和至少一种缓释、非pH依赖并且不溶于水的聚合物，所包含的马吲哚总量在1至6毫克之间，所述即释层和缓释层的重量比在40：60至80：20之间，优选的为在50：50至70：30之间，更优选的为50：50。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.09 EP PCT/EP2016/055048;2016.03.09 US 62/31.一种马吲哚口服药物单位剂型，所述单位剂型为多层基质型片剂，其特征在于，所述单位剂型包括：-至少一个即释(IR)层，所述即释层包括马吲哚和至少一种稀释剂；-至少一个缓释(SR)层，所述缓释层包括马吲哚和至少一种缓释、非pH依赖并且不溶于水的聚合物，所包含的马吲哚总量在1至6毫克之间，所述即释层和缓释层的重量比在40：60至80：20之间，优选的为在50：50至70：30之间，更优选的为50：50。2.根据权利要求1所述的单位剂型，其特征在于，所述单位剂型的溶出度为1小时60%至80%、2小时70%至90%，该溶出度根据美国药典方法2用50rpm的转叶法测定，溶解介质为500毫升的0.01NHCl。3.根据权利要求1或2所述的单位剂型，其特征在于，所述单位剂型的重量为50至200毫克，优选的为100毫克。4.根据权利要求1至3中任一项所述的单位剂型，其特征在于，所述即释层中的所述稀释剂选自以下物质组成的组：乳糖、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、碳酸钙、硫酸钙、无水硫酸钙、三水乳酸钙、一水硫酸氢钙、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、可压缩糖、淀粉水解寡糖、糊精、右旋葡萄糖、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、粉状纤维素、淀粉、改性淀粉、淀粉水解物、预胶凝淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、纤维素及纤维素衍生物、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素及蔗糖，优选的选自以下物质组成的组：乳糖、无水乳糖、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、纤维素及纤维素衍生物。5.根据权利要求1至4中任一项所述的单位剂型，其特征在于，所述缓释层的缓释、非pH依赖并且不溶于水的聚合物选自以下物质组成的组：纤维素聚合物、与烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙基醚交联的丙烯酸高分子聚合物(卡波普、卡波姆)、甲基丙烯酸类聚合物、聚乙烯醇衍生物、乳酸-乙醇酸聚合物(...
【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·C·佐伊尔，路易斯·P·阿姆泽尔，弗吉尼亚·史密斯，斯科特·布兰特利，
申请(专利权)人：NLS一制药公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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