本发明专利技术公开了下式的1‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)‑7‑(4‑氧乙酰茶氨酰‑AA‑OBzl‑3‑甲氧基苯基)‑1,6‑庚二烯‑3,5‑二酮(式中AA选自L‑Ile残基和L‑Val残基)，公开了它们的制备方法、公开了它们的抗肿瘤生长活性，公开了它们的逆转肿瘤细胞耐药活性，因而本发明专利技术公开了它们在制备抗肿瘤药物和逆转肿瘤细胞耐药药物中的应用。
Curcumin Modified by Benzyl Tea Amino Acids, Its Synthesis, Activity and Application
The invention discloses the following formula 1 (4 hydroxy hydroxy 3 methoxyphenyl) 7 (4 acetoxyacetaminamiamiamiamiamiamiamiamiamiamiyl AA OBzl 8209 3 methoxyphenyl) 1,1,6 heptadiene 3,5 diketone (AA AA AA AA AA in the formula selected L IlelelelelelelelelelelelelelelelelelelelevalvalvalvalvalvalvalvalvalvalvalvalvalvalvalTheir reversal of drug resistance activity in cancer cells is disclosed, and thus their origin is revealed. Ming disclosed their applications in the preparation of antineoplastic drugs and reversal of drug resistance in cancer cells.
【技术实现步骤摘要】
茶氨酰氨基酸苄酯修饰的姜黄素，其合成，活性和应用
本专利技术涉及1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮。涉及它们的制备方法、涉及它们的抗肿瘤生长活性，涉及它们的逆转肿瘤细胞耐药活性，因而本专利技术涉及它们在制备抗肿瘤药物和逆转肿瘤细胞耐药药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类健康的全球性问题。肿瘤患者发现病患时大多已是临床中晚期，治疗方法以放化疗为主，化疗是恶性肿瘤处于中晚期时的主要治疗手段。然而，化疗过程中肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性严重影响化疗效果。由于现有抗肿瘤药物没有逆转肿瘤细胞耐药作用，所以肿瘤化疗的临床疗效不理想。专利技术可逆转肿瘤细胞耐药的抗肿瘤药物是临床的迫切需求。此前，专利技术人曾公开1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰氨基酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮具有明显的抑制肿瘤细胞增殖的活性。后来专利技术人又公开抗黏附肽修饰的姜黄素在1μmol/kg剂量下可抑制S180小鼠肿瘤生长。可是最低有效剂量为1μmol/kg。为了降低最低有效剂量，专利技术人对姜黄素的酚羟基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用茶氨酰-AA-OBzl(AA选自L-Ile残基和L-Val残基)修饰的姜黄素不仅可使抗肿瘤生长的最低有效剂量降至0.1μmol/kg，而且具有逆转耐药的活性。有效剂量降低10倍及兼有逆转耐药的活性表明，这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(式中AA选自L-Ile残基和L-Val残基)。本专利技术的第二个内容是提供1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(式中AA选自L-Ile残基和L-Val残基)的合成方法，该方法包括：(1)制备6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(1)；(2)制备2-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)-乙酸苄酯(2)；(3)以步骤(1)和步骤(2)的产物为反应原料制备1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(3)；(4)将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮皂化，得到1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(4)；(5)化合物4和L-茶氨酸苄酯偶联得到1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酸苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(5)；(6)将化合物5皂化得到1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酸基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(6)；(7)化合物6和L-氨基酸苄酯偶联得到1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮。本专利技术的第三个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮对S180小鼠肿瘤生长的抑制应用。本专利技术的第四个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮逆转肿瘤细胞耐药的应用。附图说明图1为1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮.7a中AA为L-Ile残基；7b中AA为L-Val残基；i)三氧化二硼(B2O3),乙酰丙酮,硼酸三正丁酯,正丁胺,氯化氢水溶液(1M)；ii)碳酸钾,溴乙酸苄酯；iii)三氧化二硼(B2O3),硼酸三正丁酯,正丁胺,10％乙酸水溶液；iv)氢氧化钠水溶液(2M),丙酮；v)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),四氢呋喃(THF)。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(1)将45.0mL(437.7mmol)乙酰丙酮，21.0g(301.6mmol)氧化硼和150.0mL无水乙酸乙酯于60℃回流1h。然后，往里加22.5g(148.0mmol)香草醛和41mL(293.0mmol)硼酸三丁酯。反应混合物70℃搅拌30min。于30min内继续往里加15mL(205.1mmol)正丁胺与135mL乙酸乙酯中的溶液。混合物于100℃搅拌3h后冷却至室温，并往里滴加150mL盐酸(1M)。混合物于50℃搅拌30min,静置，充分分层，水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到10.05g(29％)目标化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：235[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝15.74(s,1H),9.64(s,1H),7.50(d,J＝15.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),6.64(d,J＝15.9Hz,1H),5.84(s,1H),5.14(s,2H),3.83(s,3H),2.12(s,3H)。实施例2制备3-甲氧基-4-(氧基-2-乙酰苄酯基)苯甲醛(2)将10g(65.8mmol)香草醛溶于100mL无水四氢呋喃。向该溶液分批加入10.9g(79.0mmol)碳酸钾并搅拌3h。然后向溶液中滴加9.3mL溴乙酸苄酯，室温搅拌48h，TLC监(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应结束。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物用100mL乙醚磨洗静置12h后倒掉乙醚，10mL乙醚磨洗3次，去乙醚，得到15.4g(78％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：301[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝9.86(s,1H),7.50(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(s,5H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),5.21(s,2H),5.03(s,2H),3.84(s,3H)。实施例3制备1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(3)将5.55g(23.7mmol)6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(1),0.83g(11.9mmol)氧化硼和100mL乙酸乙酯的悬浮液于70℃回流1h。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.下式的1‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)‑7‑(4‑氧乙酰茶氨酰‑AA‑OBzl‑3‑甲氧基苯基)‑1,6‑庚二烯‑3,5‑二酮，式中AA选自L‑Ile残基和L‑Val残基，
【技术特征摘要】
1.下式的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮，式中AA选自L-Ile残基和L-Val残基，2.权利要求1的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰茶氨酰-AA-OBzl-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮的制备方法，该方法包括：(1)制备6-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮(1)；(2)制备2-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)-乙酸苄酯(2)；(3)以步骤(1)和步骤(2)的产物为反应原料制备1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮(3)；(4)将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰苄酯基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮皂化，得到1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酸基-3-甲氧基苯基)-...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王玉记，吴建辉，王安航，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京,11
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