一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Fmoc‑Tyr（tBu）‑OH的制备方法，涉及化工技术领域。该方法包括：将甲醇、氯化亚砜、Tyr三者混合，反应生成Tyr•OMe•HCl溶液；往Tyr•OMe•HCl溶液加入碱液维持碱性，并加入Fmoc‑OSu反应，随后盐酸酸化析出Fmoc•Tyr•OMe固体；将该固体与N,N'‑二环己基碳酰亚胺以及叔丁醇反应制备得到Fmoc‑Tyr(tBu)•OMe溶液，该溶液经皂化后用盐酸酸化后得到初品Fmoc‑Tyr（tBu）‑OH；将初品纯化得到Fmoc‑Tyr（tBu）‑OH产品。该方法能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。

Preparation of Fmoc-Tyr(tBu)-OH

The invention discloses a preparation method of Fmoc_Tyr(tBu)OH, which relates to the technical field of chemical industry. The method includes: mixing methanol, sulfoxide chloride and Tyr to form Tyr OMe HCl solution; adding alkali solution to Tyr OMe HCl solution to maintain alkalinity, and adding Fmoc_OSu reaction, then acidizing with hydrochloric acid to precipitate Fmoc_Tyr_OMe solid; reacting with N, N'dicyclohexyl carboimide and tert-butanol to prepare Fmoc_Tyr(tBu)OMe solution. After saponification and acidification with hydrochloric acid, Fmoc Tyr (tBu)OH was obtained, and Fmoc Tyr (tBu)OH was purified. This method can effectively shorten the production steps, improve production efficiency and productivity, and adapt to modern industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法
本专利技术涉及化工
，尤其是一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法。
技术介绍
Fmoc-Tyr（tBu）-OH即芴甲氧羰基-氧叔丁基-酪氨酸，是一种化工中间体，常用于多肽合成，用作氨基酸保护单体。现有技术中，制备Fmoc-Tyr（tBu）-OH的常用方法是：先反应生成Tyr·OMe·HCl后，与氯甲酸苄酯反应制备Z-Tyr·OMe，再通异丁烯反应制备Z-Tyr·（tBu）·OMe，然后皂化生成Z-Tyr·(tBu)，再氢解反应制备Tyr（tBu），最后反应生成Fmoc-Tyr（tBu）-OH。该方法步骤长、产率低、生产效率低，不适用于现代工业生产。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于：针对上述存在的问题，提供一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，该方法能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。本专利技术采用的技术方案如下：一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，其包括如下步骤：（1）将甲醇、氯化亚砜、Tyr三者混合，反应生成Tyr•OMe•HCl溶液；（2）往Tyr•OMe•HCl溶液加入碱液维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，随后盐酸酸化析出Fmoc•Tyr•OMe固体；（3）将Fmoc•Tyr•OMe固体与N,N'-二环己基碳酰亚胺以及叔丁醇反应制备得到Fmoc-Tyr(tBu)•OMe溶液，Fmoc-Tyr(tBu)•OMe溶液经皂化后用盐酸酸化后得到初品Fmoc-Tyr（tBu）-OH；（4）将初品Fmoc-Tyr（tBu）-OH纯化得到Fmoc-Tyr（tBu）-OH产品。由于采用了上述技术方案，该方法首先制得Fmoc-Tyr·OMe，与N,N'-二环己基碳酰亚胺和叔丁醇反应制备Fmoc-Tyr（tBu）.OMe，皂化即得Fmoc-Tyr(tBu)-OH，该方法能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。本专利技术的一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，步骤（1）中，甲醇、氯化亚砜和Tyr的质量之比为（18-25）:（4-8）:5。本专利技术的一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，在反应温度为40-45℃的条件下，反应24-48h。本专利技术的一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，步骤（2）中，反应之前，将Tyr•OMe•HCl溶液浓缩得到浓缩液，所述浓缩液为原液质量的1/5-1/3；浓缩液中加入Fmoc-OSu，维持温度为10-15℃，反应12-24h。本专利技术的一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，Fmoc-OSu与Tyr的质量之比为1.5-2:1。本专利技术的一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，所用碱液为浓度为20-30wt%的碳酸钠溶液，碱液与Tyr的质量之比为1:6-7。本专利技术的一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，步骤（3）中，Fmoc•Tyr•OMe固体与N,N'-二环己基碳酰亚胺、叔丁醇的质量之比为（0.8-1.2）：1：（0.8-1.5），反应时间为24-36h。本专利技术的一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，皂化选用的碱液为30-40wt%的氢氧化钠溶液，所用碱液质量为与Tyr的质量之比为（1-2）:1，皂化温度为0-10℃，皂化时间为8-16h；皂化后，用盐酸酸化至pH2-3以析出初品Fmoc-Tyr（tBu）-OH。本专利技术的一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，步骤（4）中，初品Fmoc-Tyr（tBu）-OH纯化选用乙酸乙酯，将Fmoc-Tyr（tBu）-OH溶于乙酸乙酯后，加入氯化钠溶液洗涤，随后静置分层，取乙酸乙酯层，加热浓缩，取晶体即得。本专利技术的一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，加热至有晶膜生成，向其中加入Fmoc-Tyr（tBu）-OH晶种，Fmoc-Tyr（tBu）-OH晶种与Tyr的质量之比为1:50-80。由于采用了上述技术方案，加热至有晶膜产生时加入晶种，一方面可以提高结晶速率，另一专利技术有利于改善Fmoc-Tyr（tBu）-OH晶体的粒度分布，便于形成大颗粒的晶体，有利于提高产品的抗吸潮性。需要说明的是，本专利技术中，对于用于作为晶种的Fmoc-Tyr（tBu）-OH没有纯度要求，从降低成本的角度考虑，可选一般纯度，从进一步提高Fmoc-Tyr（tBu）-OH纯度的角度考虑，可选用更高纯度。综上所述，由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：本专利技术提供一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，该方法首先制得Fmoc-Tyr·OMe，与N,N'-二环己基碳酰亚胺和叔丁醇反应制备Fmoc-Tyr（tBu）.OMe，皂化即得Fmoc-Tyr(tBu)-OH，该方法能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。具体实施方式本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。本说明书（包括任何附加权利要求、摘要）中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。实施例1本实施例提供一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，该方法能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。具体步骤如下：步骤一：取甲醇、氯化亚砜、Tyr，将三者混合，反应生成Tyr•OMe•HCl溶液。步骤二：往Tyr•OMe•HCl溶液加入碱液维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，反应完全后，用盐酸酸化析出Fmoc•Tyr•OMe固体。步骤三：将Fmoc•Tyr•OMe固体与N,N'-二环己基碳酰亚胺以及叔丁醇反应制备得到Fmoc-Tyr(tBu)•OMe溶液，Fmoc-Tyr(tBu)•OMe溶液经碱液皂化，然后用盐酸酸化后得到初品Fmoc-Tyr（tBu）-OH。步骤四：将初品Fmoc-Tyr（tBu）-OH纯化得到Fmoc-Tyr（tBu）-OH产品。实施例2本实施例提供一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，该方法能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。具体步骤如下：步骤一：取甲醇、氯化亚砜、Tyr，将三者以质量之比为（18-25）:（4-8）:5混合，在反应温度为40-45℃的条件下，反应24-48h生成Tyr•OMe•HCl溶液。步骤二：往Tyr•OMe•HCl溶液加入碱液维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，反应完全后，用盐酸酸化析出Fmoc•Tyr•OMe固体。步骤三：将Fmoc•Tyr•OMe固体与N,N'-二环己基碳酰亚胺以及叔丁醇反应制备得到Fmoc-Tyr(tBu)•OMe溶液，Fmoc-Tyr(tBu)•OMe溶液经碱液皂化，然后用盐酸酸化后得到初品Fmoc-Tyr（tBu）-OH。步骤四：将初品Fmoc-Tyr（tBu）-OH纯化得到Fmoc-Tyr（tBu）-OH产品。实施例3本实施例提供一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，该方法能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。具体步骤如下：步骤一：取甲醇、氯化亚砜、Tyr，将本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Fmoc‑Tyr（tBu）‑OH的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：（1）将甲醇、氯化亚砜、Tyr三者混合，反应生成Tyr·OMe·HCl溶液；（2）往Tyr·OMe·HCl溶液加入碱液维持碱性，并加入Fmoc‑OSu反应，随后盐酸酸化析出Fmoc·Tyr·OMe固体；（3）将Fmoc•Tyr•OMe固体与N,N'‑二环己基碳酰亚胺以及叔丁醇反应制备得到Fmoc‑Tyr(tBu) •OMe溶液，Fmoc‑Tyr(tBu) •OMe溶液经皂化后用盐酸酸化后得到初品Fmoc‑Tyr（tBu）‑OH；（4）将初品Fmoc‑Tyr（tBu）‑OH纯化得到Fmoc‑Tyr（tBu）‑OH产品。

【技术特征摘要】
1.一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：（1）将甲醇、氯化亚砜、Tyr三者混合，反应生成Tyr·OMe·HCl溶液；（2）往Tyr·OMe·HCl溶液加入碱液维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，随后盐酸酸化析出Fmoc·Tyr·OMe固体；（3）将Fmoc•Tyr•OMe固体与N,N'-二环己基碳酰亚胺以及叔丁醇反应制备得到Fmoc-Tyr(tBu)•OMe溶液，Fmoc-Tyr(tBu)•OMe溶液经皂化后用盐酸酸化后得到初品Fmoc-Tyr（tBu）-OH；（4）将初品Fmoc-Tyr（tBu）-OH纯化得到Fmoc-Tyr（tBu）-OH产品。2.根据权利要求1所述的Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，甲醇、氯化亚砜和Tyr的质量之比为（18-25）:（4-8）:5。3.根据权利要求2所述的Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，其特征在于，在反应温度为40-45℃的条件下，反应24-48h。4.根据权利要求1所述的Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应之前，将Tyr·OMe·HCl溶液浓缩得到浓缩液，所述浓缩液为原液质量的1/5-1/3；浓缩液中加入Fmoc-OSu，维持温度为10-15℃，反应12-24h。5.根据权利要求4所述的Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法，其特征在于，Fm...

【专利技术属性】
技术研发人员：张仁友，傅建，唐波，左祥群，张晓斌，吴晓玲，赵绍益，姚国峰，刘贵明，张碧元，张仕君，张松，吴秀英，刘林，
申请(专利权)人：成都市科隆化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51