一种LCZ696中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种LCZ696中间体：(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的合成方法，该方法如下：1)将原料BOC‑D‑酪氨酸Ⅰ与取代基磺酰氯反应得到中间体Ⅱ；2)将中间体Ⅱ与苯基格氏试剂进行偶联得到中间体Ⅲ；3)将中间体Ⅲ通过硼氢化钾还原得到(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯Ⅳ；本发明专利技术的方法用廉价的对甲苯磺酰基来替代价格昂贵又剧毒的三氟甲磺酸酐，同时又避免使用昂贵的金属催化剂Pd，实验操作简单，收率较高，适合放大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种LCZ696中间体的合成方法
本专利技术涉及医药化工的合成
，尤其涉及一种制备沙库比曲的关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法。
技术介绍
诺华开发的重磅降压抗心衰新药LCZ696(商品名Entresto)是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，结合了诺华的高血压药物缬沙坦(Valsartan)和沙库比曲(Sacubitril)，用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗，疗效显著而且副作用低，具有广阔的市场前景。LCZ696为缬沙坦和沙库比曲钠盐水合物共晶，其合成工艺基本是由沙库比曲钙盐经酸化游离后与缬沙坦在氢氧化钠溶液中以水合共晶的形式得到产品，由于缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，因而合成焦点就落在沙库比曲片段上。沙库比曲的化学名为4-{[(2S,4R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨基}-4-氧代乙酸，其结构如下：制备沙库比曲目前已经有许多合成报道，其中，J.Med.Chem.1995年38卷1689-1700页报道了沙库比曲的合成方法：该路线起始原料为BOC-D-酪氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种LCZ696中间体的合成方法，其特征在于，1)将原料BOC‑D‑酪氨酸Ⅰ与取代基磺酰氯反应得到中间体Ⅱ；

【技术特征摘要】
1.一种LCZ696中间体的合成方法，其特征在于，1)将原料BOC-D-酪氨酸Ⅰ与取代基磺酰氯反应得到中间体Ⅱ；2)将中间体Ⅱ与苯基格氏试剂进行偶联得到中间体Ⅲ；3)将中间体Ⅲ通过硼氢化钾还原得到(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯Ⅳ。。2.如权利要求1所述的LCZ696中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤1)中，选用的碱为有机碱，具体为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU或吡啶中的一种。3.如权利要求1所述的LCZ696中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤1)中，反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或丙酮中的一种或者几种的混合物。4.如权利要求1所述的LCZ696中间体的合成方法，其特征在于，所述的步骤1)中，取代基磺酰氯RSO2Cl为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、苯基磺酰氯或对甲苯基磺酰氯中的一种。5.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：代国宏，朱万里，
申请(专利权)人：江苏宇田医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32