一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种2,5‑双脱氧链霉胺衍生物及其应用，本发明专利技术公开的化合物抑制弗林蛋白酶活性，作为弗林蛋白酶抑制剂；并用于制备治疗与弗林蛋白酶有关癌症的药物。

A 2,5-Dideoxystreptomycin Derivative and Its Application

The invention discloses a derivative of 2,5 deoxystreptomycin and its application. The compound disclosed in the invention inhibits the activity of Flynnase and acts as an inhibitor of Flynnase, and is used to prepare drugs for treating cancer related to Flynnase.

【技术实现步骤摘要】
一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用
本专利技术涉及2,5-双脱氧链霉胺衍生物，具体涉及一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用。
技术介绍
癌症是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征。癌症可以说是人类健康的第一大杀手。据美国国立卫生院(NIH)统计，2012年，全球新发病例为1410万，癌症相关死亡人数为820万。仅2018年，癌症新增病例就超过170万人次，到2030年，预计每年新发癌症病例数将增加到2360万。而在中国，每年有接近430万人被诊断为癌症，有超过280万死于癌症，也就是说，平均每分钟就有超过8人被确诊为癌症，有5人死于癌症。由于癌症受众人数广泛，因此对治疗癌症的药物的需求就非常大。所以，研究开发治疗癌症的新药对人类健康具有非常重要的意义。弗林蛋白酶是一种附在细胞膜上的含钙丝氨酸内切蛋白酶，并且在所有检查过的组织和细胞系中都有发现(ThomasG(2002)NatRevMolCellBiol3:753–766)。它是哺乳动物枯草杆菌蛋白酶原激素/前蛋白转化酶(PC)家族第一个发现，到目前为止表征最全的成员。这些原激素/前蛋白转化酶可以将蛋白质和肽类激素的前体转化为生物活性形式。弗林蛋白酶主要分布在反式高尔基体网络中，并在该区域，细胞表面和内体之间循环。因此，弗林蛋白酶能够有效转化分布广泛的底物，这些底物包括生长和分化因子的前体，受体，粘附分子和基质金属蛋白酶，它们在切割的地方都具有共同的氨基酸序列Arg-Xaa-Lys/Arg-Arg。由于这些底物在肿瘤发展，进展和转移的许多不同阶段起着重要作用，因此研究已经发现肿瘤侵袭性与弗林蛋白酶表达增加相关。此外，人们也发现在细胞系和小鼠模型中弗林蛋白酶的抑制，敲减和基因消除减少了肿瘤发生和肿瘤生长。弗林蛋白酶已成为癌症发生和转移调控的重要参与者，抑制弗林蛋白酶就将是一种治疗与弗林蛋白酶有关的癌症的有效方法，弗林蛋白酶抑制剂作为治疗与弗林蛋白酶有关的癌症的药物也将具有巨大的潜力。
技术实现思路
本专利技术提供一种可作为弗林蛋白酶抑制剂的2,5-双脱氧链霉胺衍生物。本专利技术采用的技术方案是：一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：其中，R为氨基或胍基；R1为脒基、卤素、1到3个碳的烷基或氢，R2为脒基、卤素、1到3个碳的烷基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物可抑制弗林蛋白酶活性。一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物作为弗林蛋白酶抑制剂。一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物可用于制备治疗癌症的药物。一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，所述2,5-双脱氧链霉胺衍生物包括化合物的自由碱形式，各种相应的盐，溶剂化物和晶体形状。一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，所述癌症为与弗林蛋白酶有关的癌症。一种药物组合物，包含上述任一种化合物和药学上可接受的赋形剂。本专利技术的有益效果是：本专利技术设计合成新的2,5-双脱氧链霉胺衍生物，可作为弗林蛋白酶抑制剂，进而用于治疗与弗林蛋白酶有关的癌症。附图说明图1为本专利技术中化合物1-6制备流程示意图。图2为本专利技术中化合物7-12制备流程示意图。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术做进一步说明。本文中如不另做说明：LC/MS：气质联用(液相色谱/质谱联用)。tR：保留时间。(M+H)+：质子化分子离子峰，也就是有机化合物分子得到一个质子所形成的准分子离子峰。Ki值：指检测到50％抑制效果时，抑制剂的浓度(采用Michaelis-Menten动力学计算获得)。nM：纳摩尔。IC50值：达到50％抑制效果时抑制剂的浓度。Km值：米氏常数，等于酶促反应速度为最大速度一半时的底物浓度。pH值：酸碱度。一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。具体包括以下化合物：化合物1：4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双间苯二脒。化合物2：4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双苯脒。化合物3：4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(3-氯苯脒)。化合物4：4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(2-甲基苯脒)。化合物5：6,6'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双尼古丁脒。化合物6：4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二氨基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(1-萘脒)。一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。包括以下化合物：化合物7：4,4'-((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双间苯二脒。化合物8：4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双苯脒。化合物9：4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(3-氯苯脒)。化合物10：4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(2-甲基苯脒)。化合物11：6,6'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双尼古丁脒。化合物12：4,4'-(((1R，3S，4S，6R)-4,6-二胍基环己烷-1,3-二基)双(氧基))双(1-萘脒)。其中化合物1-6按图1所述制备方法制备，图中：(a)间氯过氧苯甲酸，二氯甲烷，0度到室温；(b)肼，正丁醇，回流；(c)叔丁基二甲基氯硅烷，咪唑，二甲基甲酰胺，室温；(d)氢气，钯/碳(10％)，甲醇，室温；(e)二碳酸二叔丁酯，二甲氨基吡啶，四氢呋喃，室温；(f)四丁基氟化铵，四氢呋喃，室温；(g)氢化钠(60％，矿物油)，四氢呋喃，0度到室温；(h)胲(50％水溶液)，乙醇，75度；(i)醋酸酐，醋酸，室温；(j)氢气，钯/碳(10％)，醋酸(90％)，室温；(k)盐酸的醋酸溶液(1摩尔)，室温。本专利技术中以化合物2为例进行说明。顺式4,8-二氧杂-三环[5.1.0.03,5]辛烷(中间体A1)：将3-氯过氧苯甲酸(64.6克，262.2毫摩尔)悬浮在300毫升二氯甲烷中并在冰水浴中冷却至0摄氏度。在约1小时内逐滴本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2,5‑双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其结构如下所示：其中，R为氨基或胍基；R1为脒基、卤素、1到3个碳的烷基或氢，R2为脒基、卤素、1到3个碳的烷基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。2.根据权利要求1所述的一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其特征在于，其结构如下所示：其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。3.根据权利要求1所述的一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物，其特征在于，其结构如下所示：其中，R1为脒基、Cl或氢，R2为甲基或氢；X为CH或N，Y为CH或N，或X和Y共同代表完整的苯环。4.如权利要求1所述一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物的应用，其特征在于，所述2,5...

【专利技术属性】
技术研发人员：焦关胜，张成潘，
申请(专利权)人：四川医立特生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51