亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物前体制剂领域，公开了一种亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂的制备方法，包括以下步骤：先制备磷脂分散体和亲水性药物溶液，将其混合制备水相溶液，然后制备油相溶液，再将油相与水相溶液混合后冻干制得冻干样品，然后再制备磷脂和甘油酯的混合油相，将混合油相加入冻干样品中混匀，制得亲水性药物前体制剂。所得的亲水性药物前体制剂具有良好的稳定性，遇水可形成凝胶，具有良好缓释效果好。该体系具有制备工艺简单、批间差异小、影响因素少等优点，是一种极具商业转化价值的新技术与新剂型。

【技术实现步骤摘要】
亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法
本专利技术属于药物前体制剂领域，具体涉及亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法。
技术介绍
药物通过不同的药方式可以分为口服制剂、注射制剂、经鼻制剂、透皮制剂等。不同的给药方式需要考虑不同的因素。比如对于分子量大，半衰期短、脂溶性差的多肽蛋白质类药物，口服制剂经过胃酸和胃蛋白酶容易产生降解失活；注射剂需要考虑载体的生物相容性等；透皮制剂要考察个体及作用部位的差异对药物的吸收影响等等。另外如何提高药物的存储稳定性、减少给药频率、提高药物的生物利用度、降低药物副作用，在药物的开发和研究中也极其重要。许多药物的活性剂在体内浓度维持在一定范围内才会产生有益作用，过高或者过低都达不到期望的效果，药物浓度过高还会导致毒副作用。另外对于一些半衰期较短的药物长期高频给药会使病人的顺应性较差。针对上述问题，有必要开发具有较好稳定性的缓释剂,可以有效地控制药物释放速度,降低副反应，减少服药次数,提高病人顺应性。溶致液晶凝胶主要是由一种或多种双亲化合物和溶剂形成的有序的体系。由于其内部有一个一个晶格组成，晶格间的有序排列以及两亲分子间的强烈相互作用力使其外观上是凝胶状。溶致液晶由于其自身结构的特点吸引了众多科学家的关注，并逐渐用于多种药物的载体，在体内可以长效缓释各种极性药物，使药物在体内长时间维持有效浓度，达到提高其生物活性、减少给药次数的目的。现有的凝胶制剂技术中已有采用磷脂和甘油酯作为药物载体，由于不同药物的极性不同，为了解决有些药物在体系中溶解性差的问题，一般会采用加入大量溶剂及表面活性剂的方法，将药物溶解在磷脂或甘油酯或者溶剂中后，可以将各组分混合后制成注射剂，也再加入水制成液晶纳米粒。注射剂进人体后与人体内水产生反应，形成凝胶，起到药物缓释的作用。液晶纳米粒可以作为口服制剂或鼻腔给药等，存储稳定性好，且具有良好的缓释作用。如专利CN108272747A公开了一种亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法，中国专利CN108309931A公开了一种治疗滑膜炎的制剂及其制备方法。中国专利CN108283621A公开了一种鼻腔纳米制剂糠酸莫米松液晶凝胶纳米粒及其制备方法。然而对于亲水性的药物，尤其是亲水性大分子药物，如蛋白质IgG、PD-1、PD-L1、胰岛素，制成水相制剂稳定性较差，容易水解；而目前市场上的亲水性药物油相制剂不能形成凝胶，普遍存在缓释效果不佳的问题；且存放稳定性较差。亲水性药物在油相中难以溶解，需要加入水相才能溶解，因而难以制成均匀油相的液晶凝胶前体制剂。因此急需要开发一种新的亲水性药物的油相制剂制备方法，使得亲水性药物可以制成均匀的油相制剂，既具有缓释作用还可以具有良好的稳定性。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术问题之一，本专利技术提供一种具有长效缓释作用的亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法。本专利技术的技术方案为：亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂的制备方法，包括以下步骤：(S1)磷脂分散体的制备：称取磷脂和蒸馏水以1:3～5的质量比加入瓶中，封口，放在摇床上分散成粗分散体；将粗分散体冰浴条件下探头超声分散，形成乳白色磷脂分散体；(S2)亲水性药物溶液的制备：称取亲水药物加水完全溶解，制成1～20mg/ml的药物溶液备用；(S3))水相的制备：取步骤(S1)中制得的磷脂分散体与步骤(S2)中制得的药物溶液以1:3～2:3的体积比混匀得到水相；(S4)油相的制备：在甘油酯中加入0.01％～0.05wt％的表面活性剂，混匀得到油相；(S5)油相水相混匀：称取适量的步骤(S4)制得的油相加入步骤(S3)制得的水相中使混合物中磷脂和甘油酯的质量比为32:68～70:30，涡旋混匀后，液氮立即冻干，得到预冻好的样品；(S6)制备冻干样品：将预冻好的样品冻干除去水相介质，制得冻干样品；(S7)制备混合油相：分别按质量比32:68～70:30称量好磷脂和甘油酯混合，再加入5～20wt％的助溶剂，放在35～40℃的摇床上振摇至完全溶解，得混合油相；(S8)制备药物前体制剂：取适量步骤(S7)制得的混合油相加入步骤(S6)制得的冻干样品中，放在35～40℃的摇床上振摇至完全溶解，得到澄清透明的液晶凝胶前体制剂，密封、备用。本专利技术的方案可以用于亲水性小分子药物如维生素，也可以用于亲水性大分子如抗体蛋白和胰岛素等，也可用于小分子和大分子亲水性药物的共溶。本方案采用磷脂分散体和药物水溶液混合后再与油相混合，再冻干除水后，加入磷脂和甘油酯的混合油相，即可以解决亲水性分子不溶于甘油酯的问题，提高亲水性药物的溶解度，并且制得的药物前体制剂具有油磷脂和甘油酯的多层保护，存放稳定性好。药物前体制剂可以作为注射剂，进入人体遇水形成凝胶，可以达到良好的缓释的效果，延长药物的作用时间，减少药物用药次数，且提高其生物利用度。所述亲水性药物为不溶于甘油酯的大分子药物时，优选为蛋白质IgG、PD-1、PD-L1或胰岛素中的一种或多种，制得的药物前体制剂中亲水药物浓度为1～20mg/ml。本专利技术尤其适合本方案中的亲水性大分子药物，可以显著改善其在存放稳定性，提高药物存放活性和体内活性，并通过缓释延长给药时间，提高病人的适应性。优选地，所述的助溶剂为乙醇、中链脂肪酸、长链脂肪酸、花生油、大豆油、玉米油、蓖麻油、芝麻油中至少一种。进一步优选地，所述助溶剂为乙醇。优选的助溶剂生物相容性好，可以提高药物的溶解度，且粘度低，适用于注射，不会引起机体的炎症反应。优选地，表面活性剂为非离子型表面活性剂，更优选为吐温80。优选地，所述的甘油酯为二油酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯中至少一种。进一步优选地，所述的甘油酯为二油酸甘油酯。优选的甘油酯成本更低，生物相容性好，且配合磷脂可以更快与水反应形成稳定性更好的液晶凝胶。优选地，所述磷脂为大豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油中的至少一种。所述方案优选了成本低、生物相容性好、双亲性好的磷脂，使体系可快速与水反应形成液晶凝胶，且药物的生物利用度较高。优选地，所述磷脂中由80～90wt％的大豆磷脂、5～10wt％的磷脂酰乙醇胺、5～10wt％的磷脂酰丝氨酸组成。上述混合磷脂提高混合油相的稳定性，使亲水药物的稳定性更好。综上所述，本专利技术的有益效果为：亲水性药物溶于混合油相形成油相制剂，存放稳定性好；可以用于注射，且注射到体内遇水形成凝胶，凝胶制剂的缓释作用可以使药物较长时间维持有效浓度，减少用药次数；原料生物相容性好，不会引起机体炎症反应。附图说明图1为实施例1-3制得的亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂中亲水性药物的累积释放率图；图2不同比例的SPC/GDO样品的流变学性质；图3不同比例SPC/GDO的凝胶在不同脂肪酶含量作用下的降解情况。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。实施例1本实施例亲水性药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(S1)磷脂分散体的制备：称取磷脂和蒸馏水以1:3～5的质量比加入瓶中，封口，放在摇床上分散成粗分散体；将粗分散体冰浴条件下探头超声分散，形成乳白色磷脂分散体；(S2)亲水性药物溶液的制备：称取亲水药物加水完全溶解，制成1～20mg/ml的药物溶液备用；(S3))水相的制备：取步骤(S1)中制得的磷脂分散体与步骤(S2)中制得的药物溶液以1:3～2:3的体积比混匀得到水相；(S4)油相的制备：在甘油酯中加入0.01％～0.05wt％的表面活性剂，混匀得到油相；(S5)油相水相混匀：称取适量的步骤(S4)制得的油相加入步骤(S3)制得的水相中使混合物中磷脂和甘油酯的质量比为32:68～70:30，涡旋混匀后，液氮立即冻干，得到预冻好的样品；(S6)制备冻干样品：将预冻好的样品冻干除去水相介质，制得冻干样品；(S7)制备混合油相：分别按质量比32:68～70:30称量好磷脂和甘油酯混合，再加入5～20wt％的助溶剂，放在35～40℃的摇床上振摇至完全溶解，得混合油相；(S8)制备药物前体制剂：取适量步骤(S7)制得的混合油相加入步骤(S6)制得的冻干样品中，放在35～40℃的摇床上振摇至完全溶解，得到澄清透明的液晶凝胶前体制剂，密封、备用。...

【技术特征摘要】
1.亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(S1)磷脂分散体的制备：称取磷脂和蒸馏水以1:3～5的质量比加入瓶中，封口，放在摇床上分散成粗分散体；将粗分散体冰浴条件下探头超声分散，形成乳白色磷脂分散体；(S2)亲水性药物溶液的制备：称取亲水药物加水完全溶解，制成1～20mg/ml的药物溶液备用；(S3))水相的制备：取步骤(S1)中制得的磷脂分散体与步骤(S2)中制得的药物溶液以1:3～2:3的体积比混匀得到水相；(S4)油相的制备：在甘油酯中加入0.01％～0.05wt％的表面活性剂，混匀得到油相；(S5)油相水相混匀：称取适量的步骤(S4)制得的油相加入步骤(S3)制得的水相中使混合物中磷脂和甘油酯的质量比为32:68～70:30，涡旋混匀后，液氮立即冻干，得到预冻好的样品；(S6)制备冻干样品：将预冻好的样品冻干除去水相介质，制得冻干样品；(S7)制备混合油相：分别按质量比32:68～70:30称量好磷脂和甘油酯混合，再加入5～20wt％的助溶剂，放在35～40℃的摇床上振摇至完全溶解，得混合油相；(S8)制备药物前体制剂：取适量步骤(S7)制得的混合油相加入步骤(S6)制得的冻干样品中，放在35～40℃的摇床上振摇至完全溶解，得到澄清透明的液晶凝胶前体制剂，密封、备用。2.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗亮，黄丽萍，孟凡玲，
申请(专利权)人：武汉百纳礼康生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42