小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体及其在皮肤/粘膜给药系统中的应用技术方案

本发明专利技术公开了一种小分子水凝胶‑纳米粒复合药物载体及其在皮肤/粘膜给药系统中的应用，所述小分子水凝胶‑纳米粒复合药物载体包括载药纳米粒和小分子水凝胶，载药纳米粒分散在小分子水凝胶中，在载药纳米粒表面修饰有细胞穿膜肽。本发明专利技术的小分子水凝胶‑纳米粒复合载体用于皮肤/粘膜给药，通过在纳米粒表面修饰穿膜肽，可以显著提高药物的皮肤/粘膜及病灶部位的渗透性，小分子水凝胶解决了溶液剂型给药，药物易流失的问题。

【技术实现步骤摘要】
小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体及其在皮肤/粘膜给药系统中的应用
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体及其在皮肤/粘膜给药系统中的应用。
技术介绍
皮肤/粘膜给药是指通过人体皮肤或者各腔道的黏膜(如口腔、鼻腔、肺部等)作为用药部位。这类给药方式可以避免胃肠道对药物的破坏、避免药物对胃肠道的刺激性，且相较于静脉给药，直接在病灶的皮肤/粘膜部位给药，可使药物迅速到达病灶部位，显著提高病灶部位的药物浓度，降低非靶组织的分布。因此是一种简单、快捷且患者友好型的给药途径。但是皮肤/粘膜给药的方式也存在着挑战：药物经皮肤或粘膜表面吸收，均要穿越细胞类脂膜疏水区域，疏水结构对药物的穿透具有限制作用，且皮肤最外层是致密的角质层，强疏水结构对药物的穿透造成了更大的屏障。药物穿透生物膜的被动扩散，与药物的脂溶性有密切关系，一般用油/水分配系数衡量药物的脂溶性，油/水分配系数大，则脂溶性大，有利于药物跨膜转运。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢，难以穿透皮肤、肺泡表面生物膜、鼻腔粘膜等。适宜通过皮肤/粘膜给药的药物应具有较大的油水分配系数，分子量不宜超过1000，因此种类有限。通过采取一些手段提高药物渗透性，能够扩大透皮传递药物的种类。目前，提高药物透皮效率的方法有很多，主要分为主动型和被动型两种，被动型方法是指利用化学渗透增强剂、生物肽以及药物制剂载体，如：脂质纳米粒(脂质体)、金属纳米粒、聚合物纳米粒等；主动型方法则是通过物理方法干扰或破坏皮肤的屏障，如微针、微波、离子导入、电穿孔、超声透入、磁导入、激光等。但是，利用脂质纳米粒(脂质体)、金属纳米粒、聚合物纳米粒等药物制剂载体来提高药物渗透性的方法普遍存在制剂在皮肤/粘膜给药部位停留时间短、需频繁给药的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体及其在皮肤/粘膜给药系统中的应用。小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体，包括载药纳米粒和小分子水凝胶，载药纳米粒分散在小分子水凝胶中；在载药纳米粒表面修饰有细胞穿膜肽。进一步地，所述载药纳米粒选自脂质体、传递体、固体脂质纳米粒、纳米乳、微乳、囊泡、树状聚合物、胶束、聚合物纳米粒或无机纳米粒，如碳纳米管、金纳米颗粒、量子点等。进一步地，所述载药纳米粒所荷载的药物选自小分子药物，如阿霉素、紫杉醇、海姆泊芬、艾瑞昔布、威罗菲尼等；或生物大分子药物，如多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子、单克隆抗体、聚糖与核酸。进一步地，所述细胞穿膜肽选自TD(ACSSSPSKHCG)，TAT(GRKKRRQRRRPQ)，T2(LVGVFH)，11R(RRRRRRRRRRR)，R8H3(RRRRRRRRHHH)等。进一步地，所述小分子水凝胶由分子量低于2000的凝胶因子在非共价键作用下有序排列自发聚集形成。通过改变pH、温度、电场、磁场、离子强度、加入化学物质、引入光或酶可以启动体系自组装形成小分子水凝胶。上述小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体在皮肤/粘膜给药系统中的应用。一种小分子水凝胶-传递体复合药物载体，由载药传递体和小分子水凝胶组成，载药传递体分散在小分子水凝胶中；所述载药传递体是由磷脂、脱氧胆酸钠、吐温制成，并荷载紫杉醇或香豆素6，在载药传递体表面修饰有细胞穿膜肽，该细胞穿膜肽为硬脂酸修饰的八聚精氨酸三聚组氨酸(Stearylated-octaarginine-trihistidine，Ste-RRRRRRRRHHH，Ste-R8H3)；所述小分子水凝胶由凝胶前体芴甲氧羰基-苯丙氨酸和苯丙氨酸-苯丙氨酸-二羟苯丙氨酸制成。上述小分子水凝胶-传递体复合药物载体的制备方法，包括以下步骤：步骤1，通过薄膜分散法制备传递体：将大豆卵磷脂、表面活性剂和脂溶性药物溶于有机溶剂中，真空旋转蒸发去除有机溶剂，加入双蒸水水合，超声后过滤，得到传递体；步骤2，在载药传递体表面修饰细胞穿膜肽：将传递体与细胞穿膜肽溶液于4℃共孵40min即得；步骤3，小分子水凝胶-传递体复合药物载体的制备：将凝胶前体溶于蒸馏水中，调节pH至7.4，加入传递体，然后加入酶液，混合均匀后放置于37℃培养箱反应4h，即得。传递体：亦称为弹性脂质体(柔性纳米脂质体)，1992年，Cevc团队首次将传递体描述为用于透皮给药的一种脂质体，与传统脂质体比较形变性以及弹性更好。传递体是一种由磷脂和表面活性剂组成的人工载体，表面活性剂也称为边缘活化剂(edgeactivators，EA)决定了载体的形态。传递体的透皮机制：传递体能够自我聚合，可以传送药物透过皮肤后恢复原形，比传统脂质体弹性好很多，这种高形变性使得传递体可以通过形变穿过比自身粒径小5-10倍的孔隙，因此是一种新的透皮药物传送载体。现阶段提高药物透皮传送的机制还不明确，有两种机制已经报道：1)传递体作为药物载体，穿过皮肤之后能够保持完整的形态；2)传递体作为助渗剂，干扰角质层高度有序的细胞间脂质，从而促进药物渗透并且穿过角质层。小分子水凝胶是小分子之间通过自组装形成超分子链然后每条链交联缠绕形成将水分子包裹在中间的三维网络结构。启动自组装形成水凝胶的方法大体可以分为两种：一种是通过对体系环境的调节启动自组装，如改变pH、温度、电场、磁场、离子强度、化学物质等；另一种则是对不能进行自组装的前体进行刺激形成能够进行自组装的凝胶基元，如光或者酶催化。小分子水凝胶可以作为一种新的生物材料应用于组织工程、细胞培养基质，药物递送等。而且，自组装形成的三维网状结构能够包裹水分子、其他生物活性分子(营养物质和蛋白)及药物，可以作为药物缓控释载体。细胞穿膜肽(Cellpenetratingpeptides，CPP)即具有穿透细胞膜能力的短肽。1988年首次发现，转录蛋白的HIV反式激活因子Tat(GRKKRRQRRRPQ)具有穿越质膜，进入细胞的能力。1994年第一次将穿膜肽作为载体传送外源性短肽，从此之后出现了各种不同的穿膜肽，这些穿膜肽能够成功传送蛋白、核酸、小分子药物、抗体、纳米载体等。SantanuPatra等将寡聚精氨酸连接在胆固醇上合成穿膜肽修饰的脂质体，体内及体外实验皆表明穿膜肽的修饰能够明显提高姜黄素的皮肤渗透性，证明穿膜肽在皮肤渗透及透皮释放中扮演着重要的角色。本专利技术的小分子水凝胶-纳米粒复合载体用于皮肤/粘膜给药，通过在纳米粒表面修饰穿膜肽，可以显著提高药物的皮肤/粘膜及病灶部位的渗透性，小分子水凝胶解决了溶液剂型给药，药物易流失的问题。附图说明图1为实施例1中小分子水凝胶-传递体复合药物载体的制备原理图；图2为实施例1中穿膜肽修饰传递体的粒径分布图；图3为实施例1中传递体、穿膜肽修饰传递体和脂质体的药物体外累计透皮率比较结果；图4为实施例1中小分子水凝胶-传递体复合药物载体的冻干样品SEM图，图a的标尺为100μm，图b的标尺为1μm；图5为实施例1中小分子水凝胶-传递体复合药物载体的药物体外累计透皮率结果。具体实施方式实施例1空白传递体的制备：通过薄膜分散法制备传递体，将磷脂(SPC)、脱氧胆酸钠及表面活性成分(edgeactivator，EA)按照表1配比溶于氯仿：甲醇＝2：1的有机溶剂中，在40℃温度下真本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.小分子水凝胶‑纳米粒复合药物载体，其特征在于：包括载药纳米粒和小分子水凝胶，载药纳米粒分散在小分子水凝胶中；在载药纳米粒表面修饰有细胞穿膜肽。

【技术特征摘要】
1.小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体，其特征在于：包括载药纳米粒和小分子水凝胶，载药纳米粒分散在小分子水凝胶中；在载药纳米粒表面修饰有细胞穿膜肽。2.根据权利要求1所述的小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体，其特征在于：所述载药纳米粒选自脂质体、固体脂质纳米粒、纳米乳、微乳、囊泡、树状聚合物、胶束、聚合物纳米粒或无机纳米粒。3.根据权利要求1所述的小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体，其特征在于：所述载药纳米粒所荷载的药物选自小分子药物或生物大分子药物。4.根据权利要求1所述的小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体，其特征在于：所述细胞穿膜肽选自TD、TAT、T2、11R或R8H3。5.根据权利要求1所述的小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体，其特征在于：所述小分子水凝胶由分子量低于2000的凝胶因子在非共价键作用下有序排列自发聚集形成。6.权利要求1所述的小分子水凝胶-纳米粒复合药物载体在皮肤/粘膜给药系统中的应用。7.一种小分子水凝胶-传递体复合药物载体，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜天玥，何冰芳，马聿迪，王彤，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32